2022年ESMO大会报告了了索托拉西布二线/后线治疗KRAS p.G12C突变的Ⅳ期NSCLC的III期临床研究-CodeBreaK 200的结果，进一步阐明了Sotorasib治疗伴KRAS G12C的NSCLC的疗效和安全性。

　　KRAS是人类RAS基因家族的成员，编码一个小的GTPase膜结合蛋白，它可以存在于两种不同的状态：GDP结合，处于非活动状态，GTP结合，处于活动状态并通过与不同的下游效应器相互作用来转导信号。突变的RAS蛋白在功能上发生改变，将RAS保持在其组成性GTP结合的活性状态，激活致癌途径和细胞信号转导。在西方人群中 KRAS突变的发生率在肺癌中约为20-25%，在亚洲人群中约为10-15%。KRAS的变异主要发生在第12和13位氨基酸上，大约42%的变异为KRAS-G12C（甘氨酸G突变为半胱氨酸C），其他变异包括KRASG12V和KRAS-G12D等，吸烟人群和非吸烟人群有着不同的变异亚型。

　　2021年5月，基于CodeBreaK100 Ⅱ期临床研究数据，美国食品药品管理局（FDA）已宣布加速批准索托拉西布上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。CodeBreaK 200研究旨在通过III期研究进一步验证索托拉西布单药二线/后线治疗KRAS p.G12C突变的Ⅳ期NSCLC的疗效和安全性。

　　CodeBreaK 200 研究是一项全球随机对照 III 期临床试验，旨在评估与标准化疗相比，索托拉西布在携带 KRAS G12C 突变NSCLC患者中的疗效和安全性，这些患者此前至少接受过一种含铂化疗和免疫检查点抑制剂的治疗。研究主要终点是无进展生存期，关键的次要终点包括总生存期、客观缓解率和患者报告结局。该研究达到了其主要终点，在中位随访17.7个月后，相比多西他赛，索托拉西布治疗使患者的无进展生存期（PFS）显着改善，中位PFS分别为5.6个月和4.5个月（风险比[HR]=0.66；95%置信区间[CI]: 0.51-0.86；p=0.002）。索托拉西布组的1年PFS率为24.8%，多西他赛组为10.1%，PFS获益在各亚组一致。

　　客观缓解率（ORR）：索托拉西布组（28.1%；95%CI: 21.5-35.4%）相比多西他赛组（13.2%；95%CI: 8.6-19.2%）显着改善（p<0.001）, 两组分别有80.4%和62.8%的患者观察都肿瘤退缩；疾病控制率（DCR）分别为82.5%和60.3%。中位至缓解时间（TTR）：索托拉西布组1.4个月，多西他赛组2.8个月；中位缓解持续时间（DOR）：索托拉西布组8.6个月，多西他赛组6.8个月。索托拉西布组更快达到缓解，且缓解的持续时间更长。在治疗方案安全性方面，索托拉西布优于多西他赛，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为33.1%和40.4%，严重TRAE发生率分别为10.7%和22.5%。CodeBreak 200同时评估了患者报告结局，索托拉西布组的生活质量优于多西他赛组，呼吸困难和咳嗽的症状改善明显。

　　在KRAS g12c突变NSCLC中，与目前标准的二线治疗方案多西他赛相比，索托拉西布在PFS方面有显着改善(中位5.6 vs 4.5个月，HR=0.66, P = 0.002)，索托拉西布组的12个月PFS率为24.8%，多西他赛组为10.1%，PFS获益在各个亚组间是一致的。与多西他赛相比，索托拉西布的ORR、DCR、TTR和DOR均有所改善。索托拉西布耐受性良好，3级以上的TRAE发生率低于多西他赛，索托拉西布组患者报告结局优于多西他赛。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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