近日，欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)已确认其建议，批准抗体偶联物(ADC)恩诺单抗单药用于先前接受过铂类化疗和免疫治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。

　　恩诺单抗是一种首创的(first-in-class)抗体药物偶联物(ADC)，靶向在膀胱癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括尿路上皮癌在内的多种实体肿瘤中高度表达的治疗靶点。2019年12月，恩诺单抗获得美国FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

　　2021年12月，CHMP对该药在该适应症中的应用持肯定意见，并将其建议提交给欧盟委员会(EC)进行审查。最初的建议是基于3期EV-301试验(NCT03474107)的数据。EV-301招募了组织学或细胞学证实的尿路上皮癌患者，基线是放射学记录的转移性或不可切除的局部晚期疾病，他们至少18岁，ECOG表现状态为0或1，并且在使用PD-1或PD-L1抑制剂治疗期间或之后出现过放射学疾病进展或复发。所有患者都需要以前接受过含铂化疗方案。

　　如果患者之前有2级或更高的感觉或运动神经病变，或经历过与先前治疗相关的持续的临床重大毒性反应，活动性中枢神经系统转移，未控制的糖尿病，活动性角膜炎，或角膜溃疡，他们将被排除。如果患者之前因局部晚期或转移性疾病接受过1次以上的化疗方案，他们也被排除在外。参与者按1:1的比例随机接受静脉注射(IV)恩诺单抗，剂量为28天治疗周期的第1、8和15天(n = 301)或化疗(n = 307)，体重为1.25mg/kg。静脉注射紫杉醇(n = 112)，或320毫克/平方米的静脉注射乙烯利(n = 78)。化疗药物在每个21天周期的第1天给予。

　　患者根据ECOG表现状态(0 vs 1)、地理区域(西欧、美国或世界其他地区)和基线肝转移(存在与否)进行分层。两组的基线特征非常均衡。参与者的中位年龄为68岁(范围为30-88岁)，77.3%为男性。此外，调查组和对照组中分别有77.7%和81.7%的患者患有内脏疾病。在各组中，有肝转移的患者数量相当。试验的主要终点是OS，主要的次要终点包括研究者评估的PFS和RECIST v1.1标准的临床反应，以及安全性。以2020年7月15日为数据截止日，研究组的中位治疗时间为5.0个月(范围为0.5-19.4)，对照组为3.5个月(范围为0.2-15.0)。

　　该试验表明，恩诺单抗与研究者选择的化疗相比，分别提高了12.88个月(95%CI，10.58-15.21)和8.97个月(95%CI，8.05-10.74)的总生存期(HR，0.70;95%CI，0.56-0.89;P=0.001)，中位随访11.1月。与化疗相比，ADC还延长了无进展生存期(PFS)，分别为5.55个月(95%CI，5.32-5.82)和3.71个月(95%CI，3.52-3.94)，这意味着疾病进展或死亡的风险降低了38%(HR，0.62;95%CI，0.51-0.75;P<0.001)。其他数据显示，研究组中估计1年内存活的患者比例为51.5%(95%CI，44.6%-58.0%)，对照组为39.2%(95%CI，32.6%-45.6%)。在EV-301评估的大多数患者亚组中，都注意到恩诺单抗实现的OS和PFS获益。

　　恩诺单抗引起的确认客观反应率(ORR)为40.6%(95%CI，34.9%-46.5%)，而化疗为17.9%(95%CI，13.7%-22.8%)(P < .001)。亚组分析的结果与试验的主要分析中观察到的结果一致。在研究组和对照组中，完全反应(CR)率分别为4.9%和2.7%。在获得CR或部分反应的患者中，调查组的中位反应时间为7.39个月，对照组为8.11个月。此外，ADC治疗导致疾病控制率(DCR)为71.9%(95%CI，66.3%-77.0%)，而化疗为53.4%(95%CI，47.5%-59.2%)(P < .001)。接受恩诺单抗的人中有93.9%报告了治疗相关的毒性反应，而接受化疗的人中有91.8%。这些反应分别在51.4%和49.8%的患者中达到3级或以上。使用恩诺单抗最常见的治疗相关不良反应(TRAEs)包括斑丘疹(7.4%)、疲劳(6.4%)和中性粒细胞计数减少(6.1%)。在化疗期间，最常见的TRAE包括中性粒细胞计数(13.4%)、贫血(7.6%)、白细胞计数下降(6.9%)、中性粒细胞减少(6.2%)和发热性中性粒细胞减少(5.5%)。

　　在研究组中，32.4%的患者因TRAEs导致剂量减少，51.0%的患者因TRAEs导致治疗中断，13.5%的患者导致治疗中止。在化疗组中，27.5%的患者出现了导致剂量减少的TRAEs，18.9%的患者出现了导致治疗中断的影响，11.3%的患者出现了导致撤诉的影响。

　　皮肤反应和周围神经病变是恩诺单抗最常见的TRAE。此外，研究组中43.9%的患者出现了治疗相关的皮疹，而对照组中的患者只有9.6%。在研究组和对照组中，分别有46.3%和30.6%的患者出现治疗相关的周围神经病变;分别有6.4%和0.3%的患者出现治疗相关的高血糖症。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩诺单抗(PADCEV/ENFORTUMAB)治疗尿路上皮癌的临床试验数据

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