由Alexion Pharmaceuticals开发和销售的依托珠单抗（eculizumab，商品名Soliris）是全球最畅销的罕见病药物之一，在美国，欧盟和日本获批治疗抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体呈阳性的难治型gMG的成人患者。该药是一款重组人源化单克隆IgG2/4κ抗体，作为末端补体抑制剂能直接阻断补体系统中C5蛋白的活性，降低诱导MG破坏性的免疫反应，发挥治疗作用。依库珠单抗被批准临床应用，主要基于REGAIN及其开放标签扩展研究（OLE）的证据，该药可使AChR阳性的难治型gMG患者在日常生活活动、肌肉力量、生活质量等方面实现临床受益；但哪些患者才能受益、患者的应答率、应答时间等尚未定论。

　　为回答这些问题，本篇发表于Ann Clin Transl Neurol的研究，对REGAIN及其OLE临床试验中的患者数据，提取日常生活活动评分（MG-ADL）和重症肌无力定量评分(QMG)再开展了回顾性分析。依库珠单抗治疗后，满足MG-ADL总分改善≥3或QMG总分改善≥5的患者，即视为治疗应答或有效，据此可分析治疗应答率；定义12周内的应答为早期应答，12周后至试验结束时的130周内应答为晚期应答，据此可分析治疗应答和起效时间；比较受治患者基线和最终总分的变化情况，分析依库珠单抗治疗应答的持续性及可能的应答预测因子。

　　MG-ADL用来评价疾病对患者日常活动的影响，代表了患者在一段时期内的身体状况，具有主观性；QMG是肌力和肌肉耐力的评价工具，代表了患者当前的状态，具有一定的客观性。在排除研究的安慰剂组及初始MG-ADL总分<6的患者后，共纳入98例接受依库珠单抗的患者。

　　依MG-ADL评价，早期、晚期应答率分别为67.3%（66例）和17.3%，15例（15.3%）未达到治疗应答要求。依QMG评价，早期、晚期应答率分别为56.1%（55例）和15.5%，28例（28.6%)未达到治疗应答要求。所有治疗应答的患者均可在初次应答后快速、完全和持续地末端补体途径抑制，且与显现应答的早晚无关。早期应答患者在第一周就观察到总分相比基线的显着提升，最小二乘平均（LSM）变化为-27.3%（95%CI:-34.6%,-20.0%）。对晚期应答患者，从第12周开始可见分值的稳定提升，直至第26周达到显着改善。以第130周时MG-ADL分值对比基线，早期应答患者、晚期应答患者的分值的LSM变化分别为-61.9%(95%CI:-69.9%,-53.9%)和-47.5%(95%CI:-59.0%,-36.0%)。特别利好的是，早期应答的66例患者中，30例（45.5%）呈现为持续应答至130周；且大多数早期应答患者（89.4%）首次应答的MG-ADL分值即获得>50%的改善。

　　对MG-ADL评价下的17例晚期应答患者，4例(23.5%)保持了持续应答；10例初始应答时分值改善>50%。共有47例早期或晚期应答患者在其后的评价中未能全部满足应答规定的3分，其中7例（14.9%）甚至降低到2分。

　　早期应答患者的总分在第1周即显着改善，相比基线的LSM变化为-20.8%（95%CI:-26.2%,-15.5%）。晚期应答患者，从第12周开始呈现稳定提升，并于第20周达显着改善，对比于基线的LSM变化为-13.5%（95%CI:-24.0%,-3.0%)。以第130周时QMG分值对比基线，早期应答患者、晚期应答患者的LSM变化分别为-40.8%(95%CI:-48.3%,-33.4%)和-55.5%(95%CI:-68.4%,-42.7%)。55例早期应答患者中，有19例（34.5%）呈现为持续应答至130周；且大多数早期应答患者（76.4%）首次应答时的QMG分值即达到>50%的改善。15例晚期应答患者中，1例(6.7%)保持了持续应答；9例（60.0%）初始应答时分值改善即>50%。共有49例早期或晚期应答患者在其后的评价中未能全部满足应答规定的5分，其中12例（24.5%）甚至降低到3分。

　　通过分析患者基线的人口统计学和临床特征，以期发现能预测应答时间的临床特征或指标。由基线的患者特征看，MG-ADL基准的早期应答患者与晚期应答患者之间缺少有价值的差异。QMG基准下，可见早期应答患者相比晚期应答患者的疾病持续时间更长（10.46vs.5.46年），基线QMG得分均值更大（18.6 vs 15.1），QMG延髓相关项得分均值更高（1.1 vs 0.6）。无应答、早期应答、晚期应答患者间存在些基线特征的差异。基线MG-ADL评测中肢体活动项平均得分，早期应答者比无应答者高（2.9 vs 2.0）；基线QMG评测中肢体活动项平均得分，早期应答者也比无应答者高(11.4 vs 8.5)；MG-ADL基准下的早期应答者，相比晚期应答者，入组前存在既往病情恶化的患者更多（83.3% vs 58.8%）;MG-ADL基准下的无应答者接受胸腺切除术的比例更大（73.3%），而早期应答组列为57.6%，晚期应答组列为52.9%；在MG-ADL评价下的无应答者中，33.3%的患者入组前曾使用过4种或以免疫疗法，而早期应答者中这一比率为16.7%，晚期应答者中为17.6%。

　　比较依库珠单抗治疗的不良事件，早期应答患者和晚期应答患者间不存在明显差异。MG-ADL基准下，早期应答患者的严重不良事件发生率为59.7次/100人.年，晚期应答患者为45.9次/100人.年；QMG的早期应答患者发生严重不良事件率为52.3次/100人.年，晚期应答患者为62.8次/100人.年。

　　在REGAIN及OLE研究框架下，依库珠单抗对AChR阳性gMG患者的治疗应答情况总结为：大部分患者经依库珠单抗治疗在12周内即出现应答，但仍有患者在后续长时间（本研究指130周）内会出现治疗应答，最终完全无应答的患者占少数；约三分之一的患者在初次应答后能保持长期应答，尤其是难治型gMG患者的长效、持续应答性更好；所有治疗应答的患者均可实现完全的末端补体途径抑制，与显现应答的早、晚无关；很多治疗应答的患者符合MG-ADL、QMGs双重评价下的改善设定，也有患者仅符合其一；但两个评价基准下的治疗应答患者间，未见基线特征上的明显差异；QMG基准下的早期应答者和晚期应答者之间的主要基线差异为，MG持续时间、平均QMG得分、延髓分项的平均得分；整体上看，患者基线参数还不足以预测治疗应答的早或晚，需要更进一步的研究。

　　这些结论既是对依库珠单抗疗效和安全性的再体现，同时也给出了些临床用药上值得注意的方面，这对患者和临床医生都非常重要。打破原来更注重早期应答，晚期应答患者的存在，意味着在对他们调整治疗方案时要有所权衡。本研究的主要局限包括：定义应答的条件不够全面，尤其是没有考虑入治疗应答的持久性；采用开放标签试验的数据，患者因了解正在接受的治疗，可能间接促进了治疗应答率；缺少对等的安慰剂对照；随访研究中，有患者退出导致应答后的持续评价中断。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依库珠单抗(SOLIRIS/ECULIZUMAB)对阵发性睡眠性血红蛋白尿症有何效果？

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