尽管Pembrolizumab和Lenvatinib（美国食品和药物管理局批准的唯一一种用于错配修复熟练子宫内膜癌[MMRPEC]的免疫疗法）的疗效令人肯定，但没有正面预测有效的生物标志物，大多数患者不耐受，无反应，或对该方案产生耐药性，这突出了对复发性MMRpEC患者其他潜在的生物标志物驱动的治疗方法的需求。

　　评估PARP抑制剂他拉唑帕尼和PD-L1抑制剂阿维鲁单抗联合治疗复发性pMMREC患者的潜在疗效和安全性。这项由研究者发起、开放标签、单臂、2期、非随机对照试验，在美国的4个机构进行。关键纳入标准包括可测量的疾病、不受限制的既往治疗（但是至少≥1L）和所有组织学类型的子宫内膜癌。他拉唑帕尼，1mg，口服，每日一次，和Avelumab，10mg/kg，静脉滴注，每2周一次，直至疾病进展或不可接受的毒性作用。

　　采用两阶段设计，允许因试验无效而提前终止，主要终点为：客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存率（PFS6）。预先设定的探索性研究终点包括免疫基因组特征（由二代测序的靶向区域测序和免疫组化确定）与疗效的关系。在2019年2月21日至2019年12月4日期间，35例女性患者（平均年龄67.9岁，标准差8.41岁）接受方案治疗；所有患者之前都接受过卡铂/紫杉醇化疗。截至2020年11月30日数据截止日期，中位PFS为3.6个月（95%CI，2.4-5.4个月），中位随访时间为12.9个月（范围，1.3-20.9个月）。9例（25.7%）在双终点中至少达到其中1个终点而获得临床获益。4例患者（11.4%）获得确认的客观缓解（均为部分缓解PR，2例子宫内膜样腺癌和2例浆液性癌），8例（22.9%）达到6个月无进展生存（1例癌肉瘤、1例透明细胞癌、3例子宫内膜样癌和3例浆液性癌）。

　　最常见的3级和4级治疗相关毒性反应为贫血（16例[46%]）、血小板减少（10例[29%]）和中性粒细胞减少（4例[11%]）；血小板减少症是唯一与治疗相关的4级毒性作用（3[9%]）；没有5级TRAE。6名患者(17%)因毒性作用而减量；没有患者因为毒性作用而停止接受治疗。35名参与者中有9名（25.7%）观察到严重不良事件；最常见的两个是血小板计数减少（3名患者）和小肠梗阻（3名患者），并被认为与avelumab和他拉唑帕尼治疗无关。

　　与非HRR异常的肿瘤相比，HRR异常的肿瘤患者更有可能获得临床益处（分别为83.3%和17.4%；P=.01），并表现出更好的PFS（P=.03）。肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1状态与临床获益无关。在事后分析中，6个月或更长的无铂间期（PFI，定义为最后一个铂周期与疾病进展之间的时间）与Avelumab和他拉唑帕尼联合治疗的临床获益呈正相关（55.6%vs15.4%；P?=.03），且具有更好的PFS。相反，ARID1A和其他转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)家族变异的存在与临床获益呈负相关（0%vs40.9%；P=.07），并具有更差的PFS。总体而言，从Avelumab和他拉唑帕尼治疗中获益的9名患者中7名具有6个月或更长的PFI特征和/或HRR改变。在剩下的2名患者中，1名患者存在剪接因子基因U2AF1热点突变，伴有有免疫炎症表型，具有高TIL和高PD-L1表达（CPS评分30）。

　　在这项由研究者发起的2期临床研究中，与Pembrolizumab和Lenvatinib相比，Avelumab和他拉唑帕尼联合方案在未选择生物标志物的复发性MMRpEC患者群体中表现出总体适度的活性。并且，生物标志物测定为该方案的潜在获益人群提供了一些初步的信号。

　　在该小型的研究中，我们初步看到约20%（6/29）的MMRpEC患者伴随HRR缺陷（共29位患者接受了NGS检测，其中28位使用平台：Dana-FarberCancerInstitute’sOncoPanel，1位使用平台：FoundationMedicine），并且伴有HRR缺陷的患者能够从Avelumab和他拉唑帕尼联合治疗中获益（5/6名），中位PFS为9.1个月。

　　尽管其他研究报告了EC患者人群中HRR缺陷，截至目前，这是第一项前瞻性研究报告PARPi联合免疫治疗EC的研究，并且报告了HRR通路异常的EC能够从中该联合治疗方案中获益。HRR缺陷、6个月或更长时间PFI这两项特征，帮助确定了更广的潜在收益人群，该研究中符合HRR异常或PFI≥6月的人群的总ORR为25%，PFS6为：58.3%，中位PFS为8个月，与“可乐组合”相当。该亚组占4例ORs中的3例，截止分析截止日期，3名患者仍在持续治疗中(且均缓解超过12个月)。9例有临床获益的患者中有7例符合HRR异常或PFI≥6月。相反，肿瘤突变负荷、TILs和PD-L1状态与临床获益无关。

　　出乎意料的是，ARID1A和其他转换/蔗糖不发酵(SWI/SNF)家族变异的患者没有获益。而1名具有U2AF1剪接体基因变异的患者获得持久缓解（这可能由于该突变诱导产生肿瘤新抗原，增强T细胞介导的抗肿瘤反应），提示我们，这种免疫炎症表型值得进一步研究。

　　PARPi联合ICI在子宫内膜癌中的研究证据尚不充分，临床前研究表明，PD-1/PD-L1与PARPi联合具有协同作用。PARPi导致的DNA损伤积累可能通过扩大新抗原表达和增强对肿瘤的免疫识别来补充免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。同时，PARPi灭活糖原合成酶激酶3，从而上调PD-L1的表达。该两类药物联合治疗已在某些生物标志物指导下的EC中展现出疗效，尤其是伴有HRR通路改变、P53突变类型（既往研究报告），期待PARPi和ICI治疗晚期子宫内膜癌的Ⅲ期临床试验进行，为难治性EC患者提供更多的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：他拉唑帕尼(TALZENNA/TALAZOPARIB)是用于妇科肿瘤基因检测靶向药物吗?

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