临床上，急性髓系白血病（AML）、高危骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）多见于65-75岁的高龄患者。由于此类患者常伴随多种基础疾病，因此在治疗上多采用低强度策略，包括去甲基化药物、低剂量阿糖胞苷（LDAC）等。作为一类靶向SMO的Hh信号通路的口服抑制剂，格拉吉布近期在美国和欧洲批准用于联合LDAC治疗不宜接受强化疗的AML初诊患者。既往研究发现，格拉吉布联合LDAC较单纯LDAC可延长患者的总体生存获益，且治疗方案的耐受性更好。

　　为了进一步评估格拉吉布联合阿扎胞苷治疗AML初诊患者的临床效果和安全性，来自美国迈阿密大学的研究学者开展了一项多中心、开放性临床Ib期试验，相关研究结果发表在近期Ann Hematol杂志上，现介绍如下。

　　研究人员纳入确诊为AML、高危MDS以及CMML的成人患者，分为安全性先导队列（包括AML、高危MDS以及CMML，首要评估终点为格拉吉布联合阿扎胞苷的治疗安全性）、以及扩展队列（包括AML和高危MDS，首要评估终点为完全缓解率）。给药方案为口服格拉吉布，每天1次，每次100mg，连续28天。阿扎胞苷为皮下或静脉注射，75mg/m2/d，第1-7天给药。28天为1个疗程，至少6个疗程，直至疾病进展、不良反应不耐受、患者死亡或主动退出。

　　研究评估指标包括格拉吉布治疗的安全性和耐受性，以及完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、总体缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总体生存期（OS）、无进展生存（PFS）等。研究人员共纳入72例患者，包括安全性先导队列12例、AML队列30例、MDS队列（包括3例CMML）30例，中位年龄分别为72岁、74岁、72岁，男性比例分别为58.3%、60.0%、80.0%。纳入患者的详细基线特征如下表1所示。

　　在治疗安全性评估上，安全性先导队列中位治疗时间为2.7个月，中位给予3.5个疗程，治疗相关性不良反应事件（TEAE）发病率为100%，其中3/4级发病率为66.7%，最常见TEAE为消化道出血、以及Hh抑制剂类效应，包括肌肉痉挛、食欲减低、脱发、体重降低等。严重AE共报道9例（75.0%），其中7例（58.3%）考虑与治疗相关，6例（60.0%）因AE而中断治疗，4例（33.3%）同时中断格拉吉布和阿扎胞苷给药。此外，8例（66.7%）呈一过性停药、或格拉吉布和/或阿扎胞苷给药减量。

　　AML队列与MDS队列中位治疗时间持续分别为5.0个月与4.7个月，中位给药疗程均为5个。AML队列中最常见3级以上AE为食欲减低、QT间期延长、高血压，而MDS队列相应为脓毒血症、腹泻、低血压、肺炎等。此外，AML队列常见的非血液学严重AE包括发热、QT间期延长、尿路感染，而MDS队列相应为脓毒血症、发热。AML队列与MDS队列的QT间期延长分别为6例（20.0%）与3例（10.0%），其中5例（16.7%）与2例（6.7%）与治疗相关，但均未导致治疗中断。在治疗效果评估上，安全性先导队列中3例（25.0%）AML患者实现CR，2例（16.7%）MDS患者实现CR，6例（50.0%）患者实现血液学缓解。而AML队列ORR为30.0%、CR率为20.0%、中位DOR为5.2个月，MDS队列ORR为33.3%、CR为13.3%、中位DOR为6.2个月。

　　AML队列中位随访期为8.5个月，22例（77.3%）患者死亡，MDS队列中位随访期为12.9个月，15例（50.0%）患者死亡。两组队列的主要患者死亡原因均为疾病自身因素、或与疾病相关的出血或感染等并发症。在生存获益评估上，AML队列的中位OS为9.2个月，各ELN风险分级（中低危、高危、未知）的OS分别为14.0、5.3、以及8.2个月；MDS队列的中位OS为15.8个月，各IPSS风险分级（中危、高危、极高危）的OS分别为21.9、未达到、以及12.1个月。

　　此外，AML队列的26例与MDS队列的23例患者接受了全基因组测序，常见的突变基因包括TET2（35%）、ASXL1（29%）、SMO（27%）、TP53（27%）、GBP4（25%）、DNMT3A（21%）、RUNX1（21%）。进一步统计分析发现，AML队列中有31个基因与OS之间存在相关性，仅FLT3突变与OS改善之间有关。6例FLT3突变患者的中位年龄为77.5岁，20个月随访期内的中位OS为未达到，2例（33.3%）实现CR。MDS队列中，8个基因与OS之间存在相关性，其中仅TP53突变与AML/MDS之间存在相关性，可预示着OS更差。此外，Hh信号通路的突变与AML队列或MDS队列的OS之间并没有统计学相关性。在细胞因子水平统计上，研究人员发现AML队列中，IL-1受体激动剂、IL-18水平、以及脑源性神经营养因子更低，相应的患者生存获益更显着；而在MDS队列中，Eotaxin-1、凝血第VII因子、IL-1β、IL-15、以及巨噬细胞炎症蛋白1β的水平更高，与OS获益之间有关。

　　综上研究人员认为，格拉吉布联合阿扎胞苷在治疗初诊AML、高危MDS或CMML期间，表现出的不良反应大多与阿扎胞苷单药疗法、以及其他Hh信号通路抑制剂较为相近，初诊的AML和高危患者有一定程度的临床获益。

　　另外与FLT3野生型相比，FLT3突变的AML患者可从联合疗法中实现总体生存获益。因此，对于后续的研究计划，研究人员将进一步评估格拉吉布联合阿扎胞苷治疗FLT3突变的高危MDS和AML的临床获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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