在人体中，一种叫做EZH2的蛋白质存在于许多细胞中，帮助调节B细胞的发育。当EZH2突变会导致自身过度活跃，B细胞不能正常发育，并继续不受抑制地生长。这会导致肿瘤生长。EZH2突变存在于某些滤泡型淋巴瘤。并且超过90%的上皮样肉瘤患者有一种称为INI-1基因功能丧失的基因突变，INI1缺失导致肿瘤依赖于EZH2基因，这与肿瘤的侵袭性和生长有关。

　　他泽司他(tazemetostat，他泽司他)由Epizyme公司研发，是一种甲基转移酶EZH2抑制剂，这不是化疗药物，也不会直接杀死癌细胞，是设计用于靶向和阻断EZH2的第一类治疗药物。根据分别于2020年1月和6月授予的FDA加速批准，它已被FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤患者和某些滤泡型淋巴瘤患者。

　　目前他泽司他在美国获批的适应症为：

　　用于治疗16岁及以上成人和儿童患有转移性或局部晚期且不适合完全切除的上皮样肉瘤。

　　用于治疗复发或难治性滤泡型淋巴瘤的成年患者，其肿瘤经FDA批准的测试检测为EZH2突变阳性，并且之前至少接受过2次全身治疗。

　　用于治疗没有令人满意的替代治疗方案的复发或难治性滤泡型淋巴瘤成年患者。

　　这些适应症是根据总体应答率和应答持续时间在加速批准下批准的。持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

　　他泽司他在晚期上皮样肉瘤中的有效性和安全性

　　其中，他泽司他批准用于晚期上皮样肉瘤是基于II期、非盲、单组、多中心临床研究EZH-202（NCT02601950）的结果，该研究招募了250名患者，队列5中有62名患者每日两次接受800mg的他泽司他治疗，直至疾病进展或毒性增加至不可接受的水平。该试验评估了有多少受试者在治疗期间经历了肿瘤完全或部分缩小（总体应答率，即ORR）。该药物的ORR为15%，1.6%的患者表现出完全缓解，13%的患者表现出部分缓解。在大约67%的患者中，应答持续了6个月或更长时间。该治疗耐受性良好，在患者中具有临床意义和持久的应答。研究期间在患者中观察到的药物常见不良反应是疼痛、恶心、疲劳、呕吐、食欲不振和便秘。

　　他泽司他在滤泡型淋巴瘤中的有效性和安全性

　　他泽司他批准用于滤泡型淋巴瘤一项非盲、多中心、2期研究(NCT01897571)，该研究评估了他泽司他800mg每日两次作为单一疗法对患有EZH2激活突变(n=45)或野生型EZH2(n=54)，且之前至少接受过2线全身治疗的成年滤泡型淋巴瘤患者的疗效和安全性。

　　研究结果显示，根据由独立审查委员会评估的国际工作组非霍奇金淋巴瘤标准，他泽司他达到了有意义的临床活性。在有EZH2激活突变的患者中，ORR为69%，其中12%达到完全缓解，57%达到部分缓解。中位应答持续时间(DoR)和PFS分别为10.9个月和14个月。此外，野生型EZH2患者的ORR为34%，其中4%达到完全缓解，30%达到部分缓解。中位DoR和PFS分别为13个月和11个月。

　　在安全性方面，最常见的治疗中出现的不良事件包括疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心和腹痛。接受他泽司他的患者中有30%发生严重不良反应，最常见的是感染。

　　他泽司他目前也处于注册确认研究(SYMPHONY-1)与利妥昔单抗和来那度胺联合治疗至少接受过一种先前治疗的复发/难治性滤泡型淋巴瘤患者的3期阶段。该研究第三阶段随机部分的初步结果计划于2026年公布。

　　滤泡型淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型，上皮样肉瘤是一种罕见的、生长缓慢的软组织肿瘤。目前不管是国内还是国外，治疗方法都非常有限，甲基转移酶EZH2抑制剂他泽司他为部分患者提供了一种重要的新选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：他泽司他(TAZVERIK)开启了上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤治疗的新篇章？

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