靶向疗法的问世被视为肺癌治疗的里程碑，相对于常规疗法，EGFR、ALK等基因突变的靶向药物可以明显延长PFS(PFS)（无进展生存率），并且通过改变治疗方法，可以减轻病人在治疗过程中的痛苦，提高病人的生活质量，减轻治疗带来的副作用。

　　发展最迅速的EGFR抑制剂现已进入第3代，奥希替尼创造了EGFR-TKI历史上最长的中位PFS（18.9个月）和38.6个月的中位期（38.6个月）。在现有的针对治疗的药物中，耐药性是不可避免的，当然也包括奥希替尼这款药。

　　对于奥希替尼的耐药性，还有其他的治疗方法

　　奥希替尼的耐药性目前可归结为四大类型：EGFR通路的突变、旁路激活、组织学转化、不明病因的耐药性。

　　EGFR转导途径突变：EGFR基因突变，T790M减少或消失，EGFR基因的扩增

　　旁路活化：HER2、MET、RAS-MAPK活化、PTEN缺失、PIK3CA活化等

　　病理改变：肺癌转移，上皮细胞-间充质转化，大细胞肺癌及鳞癌转移

　　奥希替尼一线使用与二线联合应用的机理不同，从而确定了耐药性的机制，从而在问题发生后，我们可以选择适当的疗法。

　　01EGFR通路的耐药性：

　　C797S基因突变是奥希替尼获得性耐药的第一个机制，类似于T790M,C797S基因突变同样存在于20号外显子，它能抑制奥希替尼与EGFR的结合，从而使靶向药物的活性受到抑制。结果表明，C797S基因突变具有顺、反两种变异形式。

　　1.在C797S基因反转突变时，细胞对奥希替尼有耐药性，而EGFR-TKI（例如吉非替尼和阿法替尼）的敏感性会升高，所以可以采用奥希替尼+吉非替尼或厄洛替尼的1+3序列疗法。

　　2.在C797S基因顺式突变时，可选用EAI045与西妥昔单抗结合，已有文献报导，EAI045与西妥昔单抗结合，不但能抑制L858R/T790M/C797S突变，且能抑制其三倍基因突变。EAI045是一种新的抑制药物，它可以有效地抑制T790M、C797S基因突变。

　　02旁路激活：

　　目前已有大量的研究报告，在不伴EGFR突变的NSCLC患者中，还存在其它的酪氨酸激酶受体基因（例如c.MET,HER2,FGFR等）的突变或扩增，旁路激活EGFR下游信号通路，导致EGFR的耐药性，所以TKI可能与旁路、下游通路的突变基因抑制剂联合使用，从而达到新的治疗效果。

　　沃利替尼（MET）抑制剂、阿法替尼（Her2）、曲妥珠单抗（DM1）、BRAFV600E（BRAFV600E）抑制剂达拉菲尼（Dallafinib）等。已有研究显示，在EGFR-TKI三代耐药后，对于96%的奥希替尼组（96%）中有中度或更高的奥希替尼（52%）伴有脑转移的患者，使用奥希替尼+沃利替尼，有效率30%,PFS5.4个月。

　　奥希替尼的耐药性可能是一种新的逆转TKIs耐药的方法，同时也提示病人在耐药后需要重新进行基因测试，以确定其耐药机制，并据此制订出合理的药物使用策略。

　　03组织学转化：

　　奥希替尼一线药物的抗药性病人中，15%的病人发生了病理改变，即NSCLC向NSCLC的转变，并且与TKI相同，转化后的NSCLC仍然保持原来的EGFR基因。

　　所以，对于奥希替尼的转化性抗肿瘤患者，EP仍是一种可行的治疗方法。

　　在Targeted Oncology上刊登了一项关于奥希替尼耐药性的中国肺癌病人的治疗情况，发现奥希替尼耐药性后接受化学疗法的病人的总生存率（OS）高于非化疗组。化疗仍然是引起局部转移的重要手段。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)可能诱导肌炎？

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