国际PNH注册中心开展了一项前瞻性、观察性研究，根据有无高疾病活动将患者分组，以进一步评估依库珠单抗治疗PNH的安全性和有效性。PNH是一种罕见的、进行性、补体介导的血液病，特点为血管内溶血和潜在的危及生命的并发症，常见症状包括贫血、腹痛、疲劳、呼吸困难、勃起障碍等。据文献报道，超过90%的PNH患者经历过一种及以上症状，其中存在溶血性证据及≥1种临床症状者发生血栓事件（TEs）的风险更大，预后不良，重者死亡。由此衍生出高疾病活动度（HDA）的概念，定义为溶血增加（乳酸脱氢酶/LDH≥1.5×正常值上限/ULN）且存在至少1个以下PNH相关症状：严重血管不良事件（MAVE，包括TE）、贫血（血红蛋白/Hb<100g/L）或有明确医疗记录的腹痛、呼吸困难、吞咽困难、勃起功能障碍、疲劳和/或血红蛋白尿史。

　　研究证实，人源化单克隆抗体依库珠单抗通过阻断末端补体C5的激活，能显著降低PNH患者的溶血、血栓事件及输血需求，改善其生活质量。但此药能否为伴HDA的PNH患者争取更大的临床获益，目前尚无定论。研究对象为国际PNH注册中心自2007年起纳入的临床确诊或突变克隆检测≥0.01%的PNH患者，收集其医疗信息和问卷调查数据，并定期进行每半年一次的随访。根据基线时是否为HDA、有无接受依库珠单抗治疗将所有患者分为四组：HDA-依库珠单抗治疗组、HDA-未治疗组、非HDA-依库珠单抗治疗组、非HDA-未治疗组。

　　观察终点：基线与末次随访时的LDH变化、MAVEs和TEs发生率、GPI缺陷粒细胞百分比及红细胞输注情况。MAVEs包括截肢、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、不稳定性心绞痛、坏疽等。TEs包括血栓性静脉炎/深静脉血栓、肾动（静）脉血栓、肠系膜/内脏动（静）脉血栓、肝/门静脉血栓、皮肤血栓、周围血管急性闭塞、脑动（静）脉闭塞/脑血管意外、肺栓塞。

　　截止2017年5月1日，研究共纳入3008名PNH患者，分组情况见下表。研究时程为HDA患者3.1年、非HDA者2.2年，对比分析发现：前者GPI缺陷粒细胞百分比、基线/末次随访LDH比、MAVEs和TEs发生率更高，腹痛更常见，而非HDA患者存在基线骨髓异常史的比例更高。在基线为非HDA的患者中，接受依库珠单抗治疗者GPI缺陷粒细胞百分比显著高于未治疗组。无论基线期是否处于HDA，环孢素/抗胸腺细胞球蛋白、皮质类固醇等免疫抑制治疗是伴骨髓异常的PNH患者最常采用的干预手段。

　　无论基线是否为HDA。应用依库珠单抗治疗后，患者的LDH水平均显著降低，其中HDA组、非HDA组的平均LDH水平较基线分别下降了5.3 ULN、2.3 ULN。在未接受治疗的患者中，HDA者、非HDA者分别下降了0.5 ULN、0.2 ULN。在伴HDA的PNH患者中，接受依库珠单抗治疗者MAVEs发生率从基线期的5.4/100人年降至末次随访时的1.0/100人年，未治疗者无明显变化。而在非HDA患者中，依库珠单抗治疗组MAVEs发生率从4.2/100人年降至1.3/100人年，未治疗组从2.0/100人年降至1.0/100人年。无论有无基线MAVE史，经过依库珠单抗治疗后，HDA/非HDA患者的血红蛋白水平均明显改善。在伴HDA的PNH患者中，接受依库珠单抗治疗者TEs发生率从基线期的3.9/100人年降至末次随访时的0.7/100人年，未治疗者变化不大。而在非HDA患者中，依库珠单抗治疗组TEs发生率从2.7/100人年降至0.5/100人年，未治疗组从1.1/100人年降至0.5/100人年。无论有无基线TE史，经过依库珠单抗治疗后，HDA/非HDA患者的血红蛋白水平均明显改善。

　　在基线期前1年，HDA-依库珠单抗治疗组患者输注红细胞的频率明显高于其他组别。从基线前1年到最后一次随访，四组患者的年红细胞输注量均有所减少，其中以HDA-依库珠单抗治疗组下降最为显著。总体来看，无论患者是否伴HDA或接受依库珠单抗治疗，既往有骨髓异常史的PNH患者基线期、末次随访时红细胞输注率均高于无骨髓异常史者。无论是否为HDA，依库珠单抗治疗组患者的GPI缺陷粒细胞百分比都高于未治疗者。从基线到最后一次随访，HDA-依库珠单抗治疗组、HDA-未治疗组、非HDA-依库珠单抗治疗组、非HDA-未治疗组患者的平均GPI缺陷粒细胞百分比分别升高了3.7%、0.3%、4.2%和2.1%。

　　依托全球最大的PNH患者数据库—国际PNH注册中心，本研究表明，依库珠单抗治疗可改善PNH患者的LDH水平、减少MAVEs和TEs发生率、降低输血需求，这种效应在伴HDA的患者中最为明显。此外，非HDA-未接受治疗组患者MAVEs和血栓形成风险呈轻度降低，这可能与登记后医生的密切监测、患者对疾病的认识提高、骨髓异常相关干预、血栓预防治疗等因素有关。各组患者的GPI缺陷细胞百分比较基线均有升高，其中接受依库珠单抗治疗的患者尤为显著，但并未观察到粒细胞PNH克隆的异常增加，推测这可能是治疗有效、药物阻断GPI-AP缺陷红细胞性溶血的结果，未来有待进一步验证。

　　当然，本研究也存在不足之处：1.为观察性研究，且涉及多个国家，异质性较高、潜在的混杂因素较多；2.疾病活动度会随时间而变化，数据分析主要基于基线HDA，无法充分解释组间结果的差异；3.受研究时间的限制，未将死亡率纳入分析；4.输注红细胞早期被认为是PNH严重程度的重要标志，也是注册中心纳入患者的必要条件，之后溶血性证据—LDH≥1.5 ULN成为公认的反映PNH严重程度的指标。

　　依库珠单抗治疗PNH的安全性和有效性良好，且适用性广泛，不受是否处于疾病高活动度的限制。这意味着今后需提高识别能力，以发现依库珠单抗潜在获益的PNH患者。此外，应进一步发掘疾病预后的影响因素，以扩大终末补体抑制剂的适用对象，特别是无疾病高活动度者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依库珠单抗(SOLIRIS/ECULIZUMAB)与利妥昔单抗可以治疗全身性重症肌无力？

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