帕唑帕尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂，帕唑帕尼能选择性地抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR–α、PDGFR–β和Kit，如上图所示，通过阻断酪氨酸激酶可破坏肿瘤细胞的信息传递，进而抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，从而达到抗肿瘤的目的。

　　药效学

　　曾观察到血压增高并且是与血浆帕唑帕尼稳态谷浓度有关。

　　帕唑帕尼的QT延长潜能被评估为失控的一部分。在晚期癌症患者的一项开放，剂量递增研究。63例患者接受帕唑帕尼的剂量范围从50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集单次给药前ECGs评价帕唑帕尼对QTc间隔的影响。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT)>500 msec和3例患者有QTcF从基线增加>60 msec。

　　药代动力学

　　吸收：帕唑帕尼口服吸收，给药后达峰浓度中位时间2至4小时。每天给药800 mg导致几何均数AUC和Cmax分别为1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼剂量超过800 mg时AUC或Cmax无一致增加。

　　给予单剂量帕唑帕尼400 mg捣碎片与给予整片比较增加AUC(0-72)46%和Cmax约2倍和缩短tmax约2小时。这些结果表明捣碎片给药后相对于完整片给药帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的这种潜能，VOTRIENT片不应捣碎。

　　当与食物给予时帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼与一种高脂或低脂餐给药导致AUC和Cmax增加约2-倍。所以，帕唑帕尼应进餐前至少1小时或进餐后2小时给药。

　　分布：帕唑帕尼在体内与人血浆蛋白的结合大于99%在范围10至100 g/mL无浓度依赖性。体外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的一种底物。

　　代谢：体外研究证实帕唑帕尼被CYP3A4代谢与CYP1A2和CYP2C8贡献次要。

　　消除：给予推荐剂量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期为30.9小时。主要通过粪消除，肾消除占给药剂量的<4%。

　　肝损伤:Interimdata from a dose escalation研究assessed the influence of肝损伤on the安全性和药代动力学of帕唑帕尼in有正常肝功能癌症患者和轻度,中度和严重肝损伤患者中.The starting doses were 800,400,200,和100 mg每天1次for患者with normal hepatic function和患者with轻度,中度,和严重肝损伤,分别.

　　来自常肝功能(n=12)和中度(n=7)肝损伤患者的药代动力学资料表明中度肝损伤时帕唑帕尼清除率降低50%。中度肝损伤患者中帕唑帕尼最大耐受剂量是200 mg每天1次。没有轻度或严重肝损伤患者的资料。

　　药物相互作用：在健康志愿者中口服帕唑帕尼的同时给予CYP3A4抑制剂曾导致血浆帕唑帕尼浓度增高。单剂量帕唑帕尼眼滴剂的同时给予强CYP3A4抑制剂和Pgp抑制剂，酮康唑(ketoconazole)，导致平均AUC(0-t)和Cmax值分别增加220%和150%。

　　同时给予1,500 mg拉帕替尼(lapatinib)，一种CYP3A4，Pgp，和BCRP的底物和弱抑制剂，及800 mg帕唑帕尼，与单独800 mg帕唑帕尼给药比较，导致帕唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax增加约50%至60%。

　　用人肝微粒体体外研究显示帕唑帕尼抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、和2E1的活性。在一个体外人PXR分析显示潜在的诱导人CYP3A4。在癌症患者中的临床药理学研究，用帕唑帕尼800 mg每天1次，已显示帕唑帕尼对咖啡因(CYP1A2底物探针)、华法令(CYP2C9底物探针)、或奥美拉唑(omeprazole)(CYP2C19底物探针)的药代动力学没有临床意义的影响。帕唑帕尼导致咪达唑仑(midazolam)(CYP3A4底物探针)的平均AUC和Cmax增加约30%，以及口服给予右美沙芬(CYP2D6底物探针)后尿中右美沙芬(dextromethorphan)与右啡烷浓度的比值增加33%至64%。同时给予帕唑帕尼800 mg每天1次和紫杉醇(paclitaxel)80 mg/m2(CYP3A4和CYP2C8底物)1周1次导致紫杉醇AUC和Cmax分别平均增加26%和31%。

　　体外研究还显示帕唑帕尼抑制UGT1A1和OATP1B1的IC50s分别为1.2和0.79 M，帕唑帕尼可能增加通过UGT1A1和OATP1B1消除药物的浓度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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