目前,在HER-2阳性乳腺癌治疗中,化疗联合或序贯曲妥珠单抗(赫赛汀)辅助治疗是标准疗法,但停止曲妥珠单抗治疗后,仍有患者出现复发,从曲妥珠单抗一年方案治疗的后6个月至曲妥珠单抗完成后一年内复发可能性最高。而来那替尼可以阻止通过表皮生长因子受体,HER1,HER2和HER4信号通路转导,用于早期激素受体阳性(HR+)、HER2过表达/扩增乳腺癌女性患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后的延长辅助治疗。
来那替尼/奈拉替尼(Neratinib)是一种口服的不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂(TKI),它可以作用于 HER1/HER2/HER4 三个靶点,通过阻止泛 HER 家族以及下游信号通路转导,抑制肿瘤生长和转移。目前国内外获批两大适应症:HER2赫赛汀辅助后强化辅助、与卡培他滨组合三线挽救。
药物知识背景介绍
2017年7月,FDA批准来那替尼单药作为HER2阳性早期乳癌术后接受赫赛汀辅助治疗后强化辅助治疗。
2020年2月,FDA批准来那替尼与卡培他滨联合,用于既往接受过两种或两种以上抗HER2方案耐药后的晚期乳腺癌的挽救治疗。
2020年4月,中国NMPA显示,来那替尼在国内获批,适应症为HER2阳性早期乳癌术后接受赫赛汀辅助治疗后强化辅助治疗。
临床试验数据
来那替尼的批准基于2019年ASCO公布的NALA研究(NCT 01808573),这是一项随机、多中心、开放性临床试验。NALA研究对621例在疾病转移后接受过两种或两种以上抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者进行了来那替尼联合卡培他滨疗效与安全性的研究。患者按照1:1随机分组,分别使用来那替尼+卡培他滨(n = 307)或拉帕替尼+卡培他滨(n = 314)治疗,直至病情恶化或出现不可接受的毒性。
研究结果显示,中位PFS为5.6个月(95%CI 4.9 ~ 6.9),来那替尼联合卡培他滨组为5.5个月(95%CI 4.3 ~ 5.6),拉帕替尼联合卡培他滨组为5.5个月(HR = 0.76;95%CI 0.63 ~ 0.93;P = 0.0059)。12个月时PFS发生率分别为29%(95%CI 23 ~ 35)和15%(95%CI 10 ~ 20)。
来那替尼联合卡培他滨组的中位OS为21个月(95%CI 17.7 ~ 23.8),而拉帕替尼联合卡培他滨组的中位OS为18.7个月(95%CI 15.5 ~ 21.2)(HR = 0.88;95%CI 0.72 ~ 1.07;P = 0.2086)。两组ORR分别为32.8%(95%CI 27.1 ~ 38.9)和26.7%(95%CI 21.5 ~ 32.4)。中位反应持续时间分别为8.5个月(95%CI 5.6 ~ 11.2)和5.6个月(95%CI 4.2 ~ 6.4)。
来那替尼优势
01 作用靶点广泛而特异,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的治疗。
来那替尼可靶向作用于HER1/HER2/HER4,是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。
02 HER2存在点突变时,可以使用来那替尼。
HER2除了发生扩增外,其基因也可以发生原发的突变,与上述提到的继发突变一致。HER2的点突变主要发生在两个区域:HER2蛋白胞外结构域(309-310位氨基酸)和酪氨酸激酶结构域(755-781位氨基酸)。目前已经发现的HER2点突变有:G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系的实验证明,上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感,同时大部分突变对拉帕替尼敏感,但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药,进一步的药物疗效还需要大规模的临床试验验证。据分析,HER2点突变在乳腺癌中的发生频率只有2% - 4%,虽然比较低,但是针对HER2点突变进行用药仍然可以获得较好的疗效。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:来那替尼(NERATINIB)联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的临床疗效如何?
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