伊布替尼作为第一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），其治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效已得到临床验证和认可。真实世界研究结果提示，在中位随访17个月时，42%的伊布替尼患者停药，临床期待安全性更好的靶向药。新一代BTKi如阿卡替尼和泽布替尼在靶点选择性上优于伊布替尼，脱靶效应低，是更具应用前景的BTKi2。ALPINE研究基于R/R CLL全人群取得了优效性结果（中位随访29.6个月），在此之前，阿卡替尼在高危R/R CLL中也开展了一项随机、多中心、开放标签的III期研究——ELEVATE-RR，该研究旨在评估阿卡替尼vs.伊布替尼治疗具有高风险特征[存在17号染色体短臂端缺失(17p-)和/或11号染色体长臂端缺失（11q-）]的R/R CLL患者疗效与安全性，疗效获益趋势与ALPINE研究中PFS KM曲线趋势一致，提示新一代BTKi阿卡替尼和泽布替尼相比伊布替尼早期均有疗效获益趋势，2022年ASH会议将进一步报道其安全性结果，同时也有多篇阿卡替尼在R/R CLL中的研究报道。

　　ELEVATE-RR研究共入组533例高危R/R CLL患者（1：1），随机分为两组，分别接受阿卡替尼（100mg，口服，每天两次）和伊布替尼（每天口服420mg），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。入组患者中位年龄66岁，中位治疗线数为2，45.2%的患者伴随17p-，64.2%的患者存在11q-。研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的非劣效无进展生存期（PFS），次要终点包括任意级别的房颤/房扑发生率，≥3级感染发生率，Richer转化发生率以及总生存期（OS）。

　　终期分析结果显示：中位随访40.9个月，阿卡替尼组PFS非劣于伊布替尼，达到主要研究终点，全级别房颤/房扑显著低于伊布替尼（9.4% vs. 16.0%; P=0.02），3级及以上感染以及Richer转化发生率与伊布替尼组基本一致（30.8% vs. 30.0%，3.8% vs. 4.9%），其它临床关注的不良反应如出血和高血压阿卡替尼低于伊布替尼（全级别出血：38.0% vs. 51.3%，全级别高血压：9.4% vs. 23.2%），此外AE导致的停药阿卡替尼组更低（14.7% vs. 21.3%）。

　　【ELEVATE-RR研究生存分析显示：阿卡替尼早期获益优于伊布替尼】

　　终期分析显示阿卡替尼与伊布替尼的中位IRC评估PFS均为38.4个月（阿卡替尼：95% CI，33.0-38.6；伊布替尼：95% CI，33.0-41.6；HR 1.00；95% CI，0.97-1.27）。PFS KM曲线显示33个月内的PFS获益阿卡替尼高于伊布替尼，即阿卡替尼早期获益优于伊布替尼。疗效获益趋势与ALPINE研究中PFS KM曲线趋势一致，提示新一代BTKi相比伊布替尼早期均有疗效获益趋势。

　　【ELEVATE-RR研究阿卡替尼安全性优于伊布替尼，可降低不良反应负荷】

　　既往关于ELEVATE-RR研究安全性的事后分析显示：

　　阿卡替尼组房颤/房扑、高血压、出血、腹泻、关节痛、背痛、肌肉痉挛和消化道等AE的发生率较低，差异有统计学意义；伊布替尼组总体不良事件（AE）负荷（所有级别AE的总暴露调整时间）比阿卡替尼组高37%。阿卡替尼的房颤/房扑、高血压等心血管相关毒性事件的暴露调整发生率较低，暴露调整时间较短；阿卡替尼组未发生室性心律失常。相较于伊布替尼组，阿卡替尼组的出血累积发生率较低，两组由于出血事件而导致剂量调整的患者都非常少。为进一步分析两药的安全性，2022ASH会议更新了ELEVATE-RR采用新型统计学方法进行的安全性事后分析，该方法纳入了除发生率以外的事件持续时间，复发率以及AE级别权重，通过计算AE负荷评分来评估安全性。伊布替尼组的总体负荷评分更高（纳入5级AE，P=0.0006；不纳入，P=0.0016）。亚组分析显示：年龄 <65 岁、年龄≥65 岁和 1-3 次既往治疗的患者，伊布替尼的总体AE负荷评分高于阿卡替尼；既往接受过≥ 4种治疗的患者之间没有统计学差异。

　　在ECI中，伊布替尼的房颤/扑动AE负荷评分和发生率均显著高于阿卡替尼。总体心血管事件方面，伊布替尼相较于阿卡替尼的AE负荷评分和发生率在数值上更高。对于高血压和出血，伊布替尼组的AE负荷评分（P<0.0001 和 P≤0.0008）和发生率（P<0.0001和P=0.0020）更高；大出血没有观察到差异。感染的发生率和 AE 负荷评分在治疗组之间均无差异。

　　【ACE-CL-001研究R/R CLL队列长期随访结果更新7】

　　ACE-CL-001研究是一项探索阿卡替尼单药用于CLL治疗的1/2期多中心多队列开放标签剂量拓展和爬坡研究。本次ASH会议报道了其R/R CLL队列随访超过4年的最终分析结果。R/R CLL队列共入组134例R/R CLL/SLL患者，接受过阿卡替尼单药治疗，中位年龄为66岁，73%的患者IGHV未突变，del(17p)的患者为27%，del(11q)的患者为20%，35%的患者有复杂核型。中位随访时间52.6个月，ORR为90%（4%CR，87%PR），mDOR为60.1个月，估计的66个月的DOR率为45%，且无论高风险特征[IGHV未突变、del(17p)、del(11q)、复杂核型]如何，均有相似的高应答率。mPFS为66.1个月（0.4-87.8），mEFS为53.8个月。最常见不良事件与既往结果一致。ACE-CL-001 R/R CLL队列最终分析结果进一步证实阿卡替尼单药在R/R CLL人群中的长期疗效及安全性，且安全性与既往分析结果一致。

　　【2509例大样本真实世界中阿卡替尼与伊布替尼的对比分析8】

　　本研究对真实世界中经阿卡替尼或伊布替尼治疗的CLL患者进行了分析。回顾性分析了2017年7月至2021年2月Flatiron health Database的数据，共纳入2509例患者进行分析，89.6%（n=2249）的患者接受了伊布替尼治疗，14.1%（n=353）的患者接受了阿卡替尼治疗。ATT（Average treatment effect among the treated）加权用于平衡关键基线特征，并提高队列之间的可比性。整个队列的中位随访时间为15.9个月，与伊布替尼相比，在所有患者的加权分析中，阿卡替尼的TTD（Time to treatment discontinuation，至治疗中断时间）显著延长。阿卡替尼组未加权mTTD未达到（95%可信区间：25.1，NR），而伊布替尼组mTTD为29.3个月（27.7，33.2），加权分析后，阿卡替尼组的mTTD仍未达到（25.1，NR），而伊布替尼组为23.4个月（18.1，28.7）。12个月时，阿卡替尼组的加权停药率为22%，而伊布替尼组为31%（p=0.005）。另外对既往BTKi的使用情况进行矫正后，阿卡替尼相较于伊布替尼降低了41%的停药风险（HR 0.59；0.43，0.81；p=0.001）。根据不同的治疗线数进行分层，阿卡替尼相比伊布替尼有一致的TTD获益。研究结果表明在真实世界中，相较于伊布替尼，阿卡替尼TTD更长，停药率更低。

　　阿卡替尼作为全球首款新一代具有高选择性的BTK抑制剂，对其它激酶的抑制作用小，减少了脱靶效应及不良反应。ELEVATE-RR研究长期随访40.9个月的结果显示在高危、中位治疗更后线的R/R CLL中阿卡替尼PFS非劣于伊布替尼，但两组患者的PFS KM曲线提示早期阿卡替尼组相比伊布替尼组有疗效获益趋势。这一趋势与另外一个新一代BTKi泽布替尼头对头伊布替尼的III期临床研究ALPINE（入组高危比例偏低，既往治疗线数靠前）中趋势一致，均提示新一代BTKi对比伊布替尼早期有一致的疗效获益趋势。ACE-CL-001研究R/R CLL队列中长期随访结果显示阿卡替尼治疗R/R CLL患者具有稳健的PFS获益，mPFS达66.1个月。此外，ELEVATE-RR研究显示阿卡替尼的安全性优于伊布替尼，特别是临床比较关注的房颤和出血不良事件，且真实世界中阿卡替尼的安全性进一步体现在患者的更低停药风险即停药时间延长，停药发生率降低。这一系列的研究结果都提示新一代具有高选择性的BTKi更适合CLL患者的长期治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿卡替尼/阿卡拉布替尼(CALQUENCE)单药治疗慢性淋巴细胞白血病获益显著？

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