1.强或中等CYP3A4抑制剂或氟康唑：与强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑同时使用，可增加KOSELUGO的血药浓度，增加不良反应的风险。避免同时服用强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑和KOSELUGO。如果不能避免同时使用，则减少KOSELUGO剂量。

　　2.强或中等CYP3A4诱导剂：与强或中等CYP3A4诱导剂联合使用可降低KOSELUGO的血药浓度，降低KOSELUGO的疗效。避免同时使用高强度或中等强度的CYP3A4诱导剂和KOSELUGO。

　　3.维生素E：KOSELUGO含有维生素E，每日维生素E摄入量超过推荐或安全限度可能会增加出血风险。服用维生素K拮抗剂或抗血小板药物的患者在服用KOSELUGO后出血的风险可能会增加。如果每日维生素E摄入量(包括KOSELUGO和营养补充剂中维生素E的量)超过推荐或安全限度，则不建议补充维生素E。

　　司美替尼Selumetinib)的结构司美替尼是一款高效选择性、非ATP竞争性的MEK1/2抑制剂，其对MEK1的激酶半数抑制浓度为14 nM。

　　司美替尼(Selumetinib)先后进行非小细胞肺癌、黑色素瘤等肿瘤的临床试验，但临床结果差强人意，未能获批上市。后来阿斯利康公司改变研发适应症为NF1/丛状神经纤维瘤。II期临床试验显示，Selumetinib单药治疗对NF1和有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤小儿患者（n=33/50患者）的客观缓解率（ORR）达到66％。随即被批准上市。

　　司美替尼主要通过肝CYP3A4代谢，它不是CYP3A4的抑制剂和诱导剂，也不是BCRP和P-gp的底物。如果与中效以上CYP3A4抑制剂合用，将会增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，司美替尼Cmax↑19%，AUC↑49%，联用红霉素时，司美替尼Cmax↑23%，AUC↑41%，联用氟康唑时，司美替尼Cmax↑26%，AUC↑53%；如果与中效以上CYP3A4诱导剂合用，将会降低血药浓度，联用利福平时，司美替尼Cmax↓26%，AUC↓51%，联用依法韦仑时，司美替尼Cmax↓22%，AUC↓38%。ASTRA是一项国际性、随机化、安慰剂为对照的、双盲的3期临床试验，初始治疗风险高的DTC患者被随机（2:1）分成两组，接受司美替尼（75 mg*2次/日）或安慰剂治疗5周。在治疗的第29-31天，所有受试患者都接受重组人促甲状腺激素（0.9 mg）刺激的RAI（131I；100 mCi/3.7 GBq），继以5天的司美替尼或安慰剂。主要终点是放射性碘治疗后18个月时的完全缓解率。

　　共招募了400位患者，其中233位被随机分至两组：司美替尼组155位（67%），安慰剂组78位（33%）。两组RAI治疗后18个月时的完全缓解率无显著差异（司美替尼组vs安慰剂组：40%vs 38%；优势比1.07，p=0.8205）。司美替尼组154位患者中有25位(16%)报告了治疗相关的≥3级的不良事件，安慰剂组则没有。司美替尼组最常见的副反应是痤疮样皮炎（7%）。无治疗相关死亡如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：司美替尼(KOSELUGO/SELUMETINIB)神经纤维瘤患者可以使用么？

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