维奈克拉改善伴有NPM1和IDH1/2突变的AML患者效果明显，可明显改善缓解率（CR/CRi）和总生存期（OS），但对于合并P53或FLT3突变的患者效果欠佳。对于FLT3突变的AML患者，FLT3-ITD突变可能通过增强BCL-2家族抗凋亡蛋白BCL-XL和髓样细胞白血病1（MCL-1，myeloid cell leukemia 1）的表达，导致对维奈克拉的原发性耐药，对于P53缺陷或突变的AML患者，预后更差，P53缺陷或突变可能是通过降低了BCL-2相关的X蛋白（BCL-2-associated X protein，BAX）的表达，增加了凋亡阈值，使其对维奈克拉敏感性降低。

　　截至2020年1月4日，共有431名患者（中位年龄76岁[49-91]）随机分至AZA+维奈克拉组（n=286）或AZA+PBO组（n=145）。中位随访时间为20.5个月时，AZA+维奈克拉组的中位OS为14.7个月，AZA+PBO组的中位OS为9.6个月（HR：0.66，95％CI：0.52-0.85，p<0.001）。AZA+维奈克拉组和AZA+PBO组中位治疗周期分别为7和4.5，CR+CRi率分别为66％、28％（p<0.001），首次达到CR或CRi的中位时间分别为1.3（95％CI：0.6-9.9）个月、2.8（95％CI：0.8-13.2）个月，CR+CRi的中位持续时间分别为17.5个月、13.4个月，具有低和中等细胞遗传学风险的患者的缓解率分别为53％/23％和74％/32％，原发性和继发性AML患者的缓解率分别为66％/30％和67％/23％。

　　≥3级不良事件（AE）包括（AZA+维奈克拉/AZA+PBO）血小板减少症（45％/38％）、中性粒细胞减少症（42％/29％）、发热性中性粒细胞减少症（42％/19％）、贫血（26％/20％）和白细胞减少症（21％/12％）。严重的不良事件为发热性中性粒细胞减少症（30％/10％）和肺炎（16％/22％）。30天死亡率分别为7％（n=21）/6％（n=9）。

　　AML细胞，尤其是白血病干细胞，依赖BCL-2生存，维奈克拉的抑制作用可诱导内源性凋亡途径导致AML细胞快速凋亡，并根除静止期的白血病干细胞。维奈克拉可以在体内和体外直接激活T细胞以增加其对AML的细胞毒性。维奈克拉可通过抑制呼吸链超级复合物的形成，增加活性氧的生成，从而增强T细胞的效应功能。

　　维奈克拉是一种选择性口服生物活性的抗凋亡蛋白BCL-2表达的小分子抑制剂。BCL-2在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和急性髓性白血病（AML）细胞中过度表达，其中它介导肿瘤细胞的存活，并与化疗药物的耐药性有关。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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