戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗采用PH敏感性的可裂解连接子--CL2A，连接部位对pH条件敏感，在循环系统中不易水解，而在肿瘤细胞溶酶体内或肿瘤微环境的酸性环境中可发生水解，释放的SN-38可渗透进入临近肿瘤细胞发挥旁观者效应。此外，CL2A在结构上引入了聚乙二醇（PEG）亲水基团，能增加连接子的亲水性，改善ADC溶解性。并且戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗采用半胱氨酸偶联，偶联位点最多为8，因而所得产物异质性较小，均一性更高。并且得益于连接子技术的优化，当偶联载药的平均数高达7.6时（DAR=7.6，接近理论最高值），也能保证ADC药物的稳定性，不会因为发生聚集而被清除体外。

　　Hurvitz说：“Trop-2在包括TNBC在内的所有乳腺癌亚型中都有表达，并且与不良预后和降低的生存率有关。”“TNBC已显示出Trop-2的高膜表达，高达88％的原发性和转移性肿瘤均具有中度至强度Trop-2染色。”大约10％的TNBC患者中有BRCA突变。戈沙妥珠单抗已在BRCA突变的TNBC转化模型中显示出活性，并可能赋予TNBC肿瘤以合成杀伤力。

　　在验证性的3期试验中，共529例转移性TNBC患者（已接受至少2项针对晚期疾病的先前化疗）随机分配为1：1，以在第1天接受剂量为10 mg/kg的静脉注射赛妥珠单抗每21天一周期或PCT单药化疗：eribulin，或长春瑞滨，或吉西他滨，或卡培他滨。该试验的主要终点是通过集中评估测量的PFS，而主要的次要终点包括整个患者人群的PFS，OS，ORR，DOR，响应时间和安全性。包括Trop-2表达和BRCA突变状态在内的生物标志物评估均作为探索性终点。使用经过验证的免疫组织化学测定法检查了Trop-2的表达。

　　Trop-2高亚组中ADC和PCT的ORR分别为44％和1％。在Trop-2中亚组中，分别为38％和11％。在Trop-2低度亚组中，ORR率分别为22％和6％。此外，在BRCA1/2阳性患者亚组中，ADC的疗效比PCT的数值更高，尽管这种益处并未达到统计学意义。在所有受检的Trop-2子组中都显示出相似的毒性。这表明Trop-2的表达并不影响毒性。

　　戈沙妥珠单抗/赛妥珠单抗(TRODELVY)的成功研发与其作用靶点以及抗体、连接子、载药的性质密不可分，其作用靶点Trop-2称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，其膜内结构域可以通过磷酸化介导多种信号通路，在肿瘤细胞增殖、分化和转移中扮演重要角色。并且Trop-2的过表达与实体瘤患者的不良预后显著相关。在TNBC中有88%患者为Trop-2中高表达，在正常组织中表达有限。此外，Trop-2还能介导抗Trop-2抗体的内吞作用。由此表明，Trop-2可以作为一个合适的癌症治疗靶点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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