自靶向治疗面世，非小细胞肺癌患者的治疗方案日新月异地发展着，患者获益也在不断更新。近年来，少见靶点受到了更多的关注，BRAF突变NSCLC就是其中之一。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案治疗BRAF V600突变晚期NSCLC疗效显著，给患者带来获益的同时也安全可控。

　　达拉非尼联合曲美替尼可以说是一个双靶点方案，达拉非尼是BRAF抑制剂，而曲美替尼是MEK1/2抑制剂，通过双重阻断，更全面抑制MAPK上下游通路，从而达到抑制肿瘤的作用。在最佳剂量和服用方式方面，达拉非尼最佳剂量是150mg每日2次，而曲美替尼最佳剂量是2mg每日1次。因为和饮食共同服用会降低生物利用度，所以达拉非尼和曲美替尼均建议空腹口服。全剂量给药可以达到最高的血药浓度，从而获得最显著的疗效获益。

       BRAF突变按照信号机制和激酶活性分为三种类型，分别为I类突变、II类突变和III类突变，其中最常见的是I类突变，包括V600E/K/D/R等。整体而言，在NSCLC中，BRAF突变率为2%~4%。我国学者进行的一项回顾性研究中，对8405例NSCLC患者进行二代测序（NGS）检测，研究结果显示，BRAF突变频率为2.8%，其中I类突变最为常见。虽然BRAF突变是一类少见突变，但是基于我国庞大的肺癌人群，患者数量也不在少数。因此，希望这部分患者能够得到精准的治疗。

　　BRAF是有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径的一部分，对调节细胞的生长，增殖和存活至关重要。BRAF突变能持续激活MAPK信号通路从而促进肿瘤细胞的生长、生存和增殖。研究最多的激活BRAF突变发生在V600位置，它会导致BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的下游激活。根据文献报道，BRAF突变在不同肿瘤中的发生概率不同，黑色素瘤中大概有50%的患者会发生BRAF突变，间变性甲状腺癌（ATC）中的突变率约为25%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中约为2–8％。

　　在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册研究BRF113928中可以看到，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC患者的ORR达到64%，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月。该研究也更新了随访至少5年以后的疗效数据，可以看到一线使用双靶治疗的5年生存率达22%。双靶在中国的注册临床研究一共入组了20例初治或经治的BRAF V600突变晚期NSCLC患者，全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据，提示双靶方案在中国人群中可能具有更优的临床获益。

　　在安全性方面，双靶治疗与单靶的整体不良反应谱是相似的，发生率超过20%以上的AE主要包括发热、恶心呕吐、腹泻等胃肠道不良反应以及皮疹等。双靶对比单靶治疗，大部分的任何级别或者3-4级的AE发生率基本相当，发热和胃肠道不良反应的发生率有所增加，但3-4级AE发生率和单靶相似，而皮肤相关的不良反应（如角化过度、皮肤乳头状瘤）是明显减少的。双靶治疗AE通常发生在治疗的前3个月，随着治疗时间延长，所有的AE发生率都会显著下降。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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