贝组替凡（Belzutifan），商品名为Welireg，是一种创新小分子靶向药物，主要针对存在肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的成人患者，尤其是患有希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau Disease,VHL）的患者。该药物在2021年8月13日首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，并在2024年11月21日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，成为中国首个也是唯一一个获批的缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂。
作用机制与疗效
贝组替凡的主要作用机制是选择性抑制HIF-2α，这是一种在肿瘤细胞中被过度表达的蛋白。HIF-2α参与了细胞对低氧环境的反应，通过促进血管生成和肿瘤细胞增殖，对肿瘤的生长和进展起到关键作用。通过抑制HIF-2α的活性，贝组替凡可以有效阻断肿瘤细胞的生长信号，导致肿瘤细胞凋亡，同时改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应。
临床试验数据显示，贝组替凡在治疗晚期透明细胞肾细胞癌患者时显示出积极结果。在LITESPARK-005研究中，746例既往接受PD-(L)1药物和抗VEGF药物治疗后疾病进展的晚期RCC患者被随机分配接受贝组替凡（120mg，每日1次）或依维莫司（10mg，每日1次）的治疗。结果显示，贝组替凡治疗的患者疾病进展或死亡风险显著降低（HR=0.75，95%CI:0.63-0.90；p=0.0008），总生存期（OS）呈现出延长趋势（21.0 vs.17.2个月；p=0.09583），尽管这一差异未达到统计学意义。客观缓解率（ORR）显著提高（21.9%vs.3.5%；p<0.00001）。
在另一项针对VHL相关ccRCC患者的II期Study-004研究中，贝组替凡的确认ORR为36.1%（n=22/61；95%CI:24.2-49.4%）。这些数据表明，贝组替凡在治疗特定类型的肾癌和胰腺神经内分泌肿瘤方面具有显著的疗效。
用法用量与剂型
贝组替凡的推荐剂量为120毫克，每日口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者应在每天的同一时间服用药物，可以随餐或空腹服用。为确保药物的安全性和有效性，建议患者整片吞服药片，不要咀嚼、压碎或劈开药片。如果错过了一剂药物，应在当天尽快补服，然后恢复正常的每日剂量计划。如果服药后出现呕吐，不应再次服用，而应在第二天继续正常服药。
贝组替凡的剂型为片剂，规格为40毫克，呈蓝色椭圆形薄膜包衣，一面凹刻“177”，另一面无刻字。储存条件为室温（20°C至25°C），并保持干燥。
副作用与安全性
尽管贝组替凡在治疗特定癌症方面显示出显著的疗效，但它也伴随一定的副作用。最常见的副作用（发生率≥25%）包括血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、血糖升高和恶心。其他较少见的副作用可能包括食欲减退、腹泻、便秘、失眠、肌肉疼痛等。
对于孕妇和具有生育能力的女性，应被告知药物对胎儿的潜在风险。建议在治疗期间和最后一次用药后一周内使用有效的非激素避孕药。哺乳期女性应避免母乳喂养，因为母乳喂养的儿童可能出现严重不良反应。对于有生育潜力的男性和女性，建议在治疗期间和最后一次用药后一周内采取有效的避孕措施。
对于轻度和中度肾功能损害的患者，不建议调整贝组替凡的剂量。然而，对于重度肾功能损害患者和中度或重度肝功能损害患者，尚未进行相关研究，因此应谨慎使用。UGT2B17和CYP2C19双重代谢不良的患者具有较高的贝组替凡暴露，可能会增加不良反应的发生率和严重程度，因此需密切监测这些患者的体征和症状。
结论与展望
贝组替凡作为一种新型的HIF-2α抑制剂，在治疗特定类型的肾癌和胰腺神经内分泌肿瘤方面显示出显著的疗效。尽管存在一些副作用，但整体耐受性较好。随着对其作用机制的深入了解，未来可能会有更多的适应症被发现。同时，临床研究仍在进行，以评估贝组替凡与其他肿瘤治疗手段的联用效果。这一药物的开发为肿瘤患者带来了新的希望，同时也为肿瘤治疗的个体化进程提供了有力的支持。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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