依维替尼/拓舒沃（TIBSOVO，Ivosidenib）是一种口服、强效、靶向IDH1变异的抑制剂，由Agios制药公司研发。IDH1（异柠檬酸脱氢酶1）是一种在细胞代谢过程中发挥关键作用的酶，其正常功能是帮助细胞分解营养物质，从而产生能量。然而，当IDH1发生突变时，会导致其代谢产物d-2-羟基戊二酸（2-HG）的水平异常升高，这种异常升高的2-HG水平会干扰细胞的正常分化过程，并刺激细胞的快速增殖，进而引发多种肿瘤病变，如急性骨髓性白血病（AML）、黑色素瘤、肝内胆管细胞癌、软骨肉瘤等。依维替尼通过特异性抑制IDH1突变的活性，降低2-HG水平，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
依维替尼在治疗IDH1突变癌症中的有效性和安全性已在多项临床试验中得到验证。其中，一项名为ClarIDHy的随机3期临床试验，针对IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者，共纳入了187例患者。这些患者被按2:1的比例随机分配接受依维替尼500mg每日一次或匹配的安慰剂治疗。试验的主要终点是由盲法独立放射中心确定的无进展生存期（PFS），总生存期（OS）是一个关键的次要终点。
试验结果显示，依维替尼组的中位OS为10.3个月（95%CI,7.8-12.4个月），而安慰剂组为7.5个月（95%CI,4.8-11.1个月）。尽管总生存期差异没有达到统计学显著标准，这主要归因于临床规定随机分配到安慰剂组的患者有70.5%（很高比例）的患者随着疾病进展可以转入治疗组，但调整交叉后，安慰剂组的中位OS为5.1个月（95%CI,3.8-7.6个月），风险比（HR）为0.49（95%CI,0.34-0.70），单侧P＜0.001，显示出依维替尼在延长生存期方面的显著优势。此外，依维替尼组的患者在6个月和12个月时保持无进展或死亡的比例分别为32%和22%，而安慰剂组则为0%。
依维替尼的推荐剂量为每日一次口服500毫克，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。药片应整片吞服，不应咀嚼、掰开或压碎。如果错过一剂，患者应在记起时尽快服用，但如果距离下一次服药时间不到12小时，则应跳过漏服的一剂，并在常规时间继续服药。
依维替尼的安全性在临床试验中得到了充分评估。最常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲乏、食欲下降、关节痛和皮疹等。这些不良反应通常是轻至中度的，并可通过对症治疗得到有效管理。此外，有少数患者可能出现严重的不良反应，如QTc延长、肺炎、间质性肺病等。因此，在使用依维替尼之前，应进行全面的基线评估，包括心电图、肺功能测试等，以排除潜在的风险因素。在用药期间，患者应定期监测相关指标，及时发现并处理可能出现的不良反应。
对于孕妇和哺乳期妇女，依维替尼具有潜在风险，可能导致胎儿畸形或流产。因此，这些人群应避免使用依维替尼。对于具有生育能力的女性患者，在接受治疗期间及末次给药后至少一段时间内，应采取有效的避孕措施。此外，依维替尼可能与其他药物发生相互作用，影响疗效或增加不良反应的风险。因此，在使用依维替尼之前，患者应告知医生自己正在使用的所有药物，以便医生根据药物相互作用的风险进行剂量调整或选择替代药物。
依维替尼/拓舒沃作为一种新型的IDH1抑制剂，在治疗IDH1突变癌症中展现出了显著的有效性和安全性。未来，随着对IDH1突变机制研究的深入和临床应用的不断拓展，依维替尼有望在更多类型的血液肿瘤和实体瘤治疗中发挥重要作用。同时，探索依维替尼与其他靶向药物或免疫治疗的联合应用策略，也将为提高癌症治疗效果和患者生存率带来新的突破。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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