阿达格拉西布（Adagrasib），商品名为Krazati，是一种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂。自2022年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准上市以来，阿达格拉西布已成为KRAS突变癌症治疗领域的一大亮点。

　　一、药物背景与研发历程

　　KRAS基因作为RAS基因家族的重要成员，是最早被确认与人类癌症相关的基因之一。其中，KRAS G12C突变在多种癌症中常见，但长期以来一直是难以治疗的靶点。直到2013年，科学家发现了KRAS蛋白上一个潜在的可成药口袋，为后续KRAS G12C抑制剂的研发奠定了基础。阿达格拉西布便是这一领域的重要成果之一。

　　二、作用机制与疗效

　　阿达格拉西布通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，抑制其GTP酶活性，从而阻断下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖和生长。临床试验数据显示，阿达格拉西布在治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面表现出色。例如，在KRYSTAL-1试验中，阿达格拉西布单药治疗的患者整体缓解率（ORR）达到了43%，中位缓解持续时间（DOR）长达8.5个月。此外，阿达格拉西布还显示出对脑转移患者的良好疗效，颅内病灶ORR为33.3%。

　　除了非小细胞肺癌，阿达格拉西布在结直肠癌等其他KRAS G12C突变实体瘤的治疗中也展现出潜力。2024年6月，FDA批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型结直肠癌患者。在KRYSTAL-1试验中，阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的患者ORR为46%，中位DOR为7.6个月。

　　三、药物特性与优势

　　阿达格拉西布具有高选择性和强效性，对KRAS G12C的抑制活性是野生型KRAS的1000倍以上，有效避免了脱靶毒性。此外，阿达格拉西布还具有长达24小时的半衰期，支持每日一次给药，维持持续靶点抑制。其良好的生物利用度和口服给药便利性，为患者提供了更加便捷的治疗方式。

　　值得注意的是，阿达格拉西布对脑转移患者和索托拉西布耐药患者也表现出一定的疗效。这为其在KRAS突变癌症治疗中的应用提供了更广泛的可能性。

　　四、安全性与副作用

　　尽管阿达格拉西布在临床试验中表现出良好的疗效，但其也可能带来一些副作用。常见的副作用包括胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）、皮肤反应（如皮疹、干燥、瘙痒等）以及肝肾损伤等。此外，还可能会引起乏力、肌肉骨骼疼痛、咳嗽、呼吸困难等症状。在极少数情况下，患者可能出现严重的不良反应，如严重的皮疹、肝功能异常、肺部毒性等。因此，在使用阿达格拉西布时，需要密切监测患者的身体状况，并根据具体情况进行个体化的管理和调整。

　　五、未来展望

　　随着对KRAS突变癌症治疗研究的不断深入，阿达格拉西布有望在更多癌症类型的治疗中发挥重要作用。同时，联合用药策略的优化和耐药机制的破解也将进一步拓宽阿达格拉西布的应用范围。未来，阿达格拉西布有望成为KRAS G12C突变癌症的基石药物，为更多患者带来新生希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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