胆管癌，是一种在胆管中形成的罕见且具有侵袭性的癌症。胆管将胆汁从肝脏输送到其他消化器官。

　　在胆管癌中，胆管内壁细胞中的基因发生异常变化，导致细胞不停地生长和分裂。这些癌细胞形成肿瘤。随着时间的推移，一些细胞会脱落并扩散到身体的其他部位，形成转移。

　　培米替尼是第一种FDA批准的处方药，用于治疗已扩散或无法通过手术切除的成人胆管癌。

　　1适应症及用途

　　1.1胆管癌

　　培米替尼适用于治疗患有先前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的成人，具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或通过FDA批准的测试检测到的其他重排。

　　该适应症根据总体缓解率和缓解持续时间在加速批准下获得批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

　　1.2伴有FGFR1重排的骨髓/淋巴肿瘤

　　培米替尼适用于治疗患有成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)重排的成人复发性或难治性骨髓/淋巴肿瘤(MLN)。

　　2剂量和给药方法

　　2.1患者选择

　　根据FDA批准的测试检测到的FGFR2融合或重排的存在，选择用培米替尼治疗局部晚期或转移性胆管癌的患者。

　　根据FGFR1重排的存在，选择患者用培米替尼治疗有FGFR1重排的复发或难治性骨髓/淋巴肿瘤。目前尚无FDA批准的检测复发或难治性骨髓/淋巴肿瘤患者FGFR1重排的测试，以选择接受培米替尼治疗的患者。

　　2.2推荐剂量

　　每天大约在同一时间与或不与食物一起服用培米替尼。

　　整个吞下药片。请勿压碎、咀嚼、劈开或溶解药片。

　　如果患者在4小时或更长时间内漏服培米替尼剂量或发生呕吐，则从下一个预定剂量开始恢复给药。

　　胆管癌

　　培米替尼的推荐剂量为每天一次口服13.5 mg，连续14天，然后停药7天，周期为21天。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　伴有FGFR1重排的骨髓/淋巴肿瘤

　　培米替尼的推荐剂量为口服13.5 mg，每日一次，连续服用。继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　2.3与强或中度CYP3A抑制剂同时使用的剂量调整

　　避免强效和中度CYP3A抑制剂与培米替尼同时使用。如果无法避免与强效或中度CYP3A抑制剂同时使用：

　　•将培米替尼剂量从13.5 mg减少至9 mg。

　　•将培米替尼剂量从9 mg减少至4.5 mg。

　　如果同时使用强或中度CYP3A抑制剂被终止，增加培米替尼剂量(CYP3A抑制剂的3个血浆半衰期后)至开始强或中度抑制剂之前使用的剂量。

　　2.4严重肾损伤的推荐剂量

　　对于严重肾功能不全患者（通过肾病饮食调整[MDRD]估计的eGFR 15 mL/min/1.73 m 2至29 mL/min/1.73 m 2），培米替尼的推荐剂量为9 mg。

　　2.5严重肝损伤的推荐剂量

　　对于有严重肝受损患者(总胆红素>3×ULN与任何AST)的培米替尼推荐剂量是9 mg。

　　3剂型和规格

　　•4.5 mg：圆形、白色至灰白色片剂，一侧凹陷有“I”，另一侧凹陷有“4.5”。

　　•9 mg：椭圆形、白色至灰白色片剂，一侧凹陷有“I”和“9”，另一侧凹陷。

　　•13.5 mg：圆形、白色至灰白色片剂，一侧凹陷有“I”，另一侧凹陷有“13.5”。

　　4禁忌症

　　没有。

　　5警告和注意事项

　　5.1眼毒性

　　•视网膜色素上皮脱离（RPED）

　　培米替尼可引起RPED，从而可能导致视力模糊、飞蚊症或幻视等症状。

　　•干眼症

　　5.2高磷血症和软组织矿化

　　培米替尼可引起高磷血症，导致软组织矿化、皮肤钙化、钙质沉着和非尿毒症钙化防御。

　　5.3胚胎-胎儿毒性

　　根据动物研究的结果及其作用机制，孕妇服用培米替尼可能会对胎儿造成伤害。建议有生育潜力的女性患者在用培米替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。忠告有生殖潜力女性伴侣的男性用培米替尼治疗期间和末次剂量后共1周使用有效避孕。

　　6不良反应

　　最常见的不良反应是高磷血症、脱发、腹泻、指甲毒性、疲劳、味觉障碍、恶心、便秘、口腔炎、干眼、口干、食欲下降、呕吐、关节痛、腹痛、低磷血症、背痛和皮肤干燥。

　　7在特定人群中的使用

　　7.1怀孕

　　根据一项动物研究结果及其作用机制，当给予孕妇时培米替尼可能致胎儿伤害或流产。

　　7.2哺乳期

　　由于培米替尼母乳喂养的儿童可能会出现严重不良反应，建议女性在治疗期间和最后一次给药后1周内不要母乳喂养。

　　7.3女性和男性的生殖潜力

　　当给予孕妇培米替尼可能致胎儿伤害。

　　妊娠测试

　　在开始培米替尼之前验证具有生殖潜力的女性的妊娠状态。

　　避孕

　　女性：建议有生育潜力的女性在用培米替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

　　男性：建议有生育潜力的女性伴侣的男性在培米替尼治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。

　　7.4儿童使用

　　培米替尼在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

　　7.5老年人使用

　　这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

　　7.6肾损伤

　　对有严重肾受损患者减少培米替尼的推荐剂量(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m 2，通过MDRD方程估计)

　　对于轻度或中度肾功能损害（eGFR 30至89 mL/min/1.73 m 2）的患者，不建议调整剂量。

　　对于正在接受间歇性血液透析的终末期肾病(eGFR<15 mL/min/1.73 m 2)患者，建议不调整剂量。

　　7.7肝损伤

　　对有严重肝受损患者(总胆红素>3×ULN与任何AST)减少培米替尼的推荐剂量。

　　对于轻度（总胆红素>正常上限[ULN]至1.5×ULN或AST>ULN）或中度（总胆红素>1.5–3×ULN并伴有任何AST）肝功能不全的患者，建议无需调整剂量。

　　8描述

　　Pemigatinib是一种激酶抑制剂，化学名称为3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2 H-吡咯并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮。Pemigatinib的分子式为C 24 H 27 F 2 N 5 O 4，分子量为487.5克/摩尔。

　　培米替尼是一种白色至灰白色固体，不吸湿。培米替尼的溶解度取决于pH值，随着pH值的增加，观察到溶解度降低。培米替尼片剂未包衣，用于口服给药。片剂含有4.5毫克、9毫克或13.5毫克培米替尼活性成分。非活性成分包括硬脂酸镁、微晶纤维素和羟基乙酸淀粉钠。

　　9作用机制

　　Pemigatinib是一种小分子激酶抑制剂，针对FGFR1、2和3，IC 50值小于2 nM。Pemigatinib还在体外抑制FGFR4，其浓度比抑制FGFR1、2和3的浓度高约100倍。Pemigatinib抑制FGFR1-3磷酸化和信号传导，并通过激活FGFR扩增和融合来降低癌细胞系中的细胞活力，从而导致组成型FGFR信号的激活。组成型FGFR信号传导可以支持恶性细胞的增殖和存活。Pemigatinib在具有FGFR1、FGFR2的人类肿瘤小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。

　　10临床研究

　　10.1胆管癌

　　FIGHT-202(NCT02924376)是一项多中心开放标签单臂试验，评估了培米替尼在107例局部晚期不可切除或转移性胆管癌患者中的疗效，这些患者的疾病在至少1次既往治疗中或治疗后出现进展，且具有FGFR2基因融合或非融合重排，由中心实验室进行的临床试验测定确定。预计合格的框内融合和其他重排在FGFR2基因的内含子17/外显子18内有一个断点，使FGFR2激酶结构域保持完整。

　　患者以21天为一个周期接受培米替尼治疗，剂量为13.5 mg，每天口服一次，连续14天，然后停药7天。给予培米替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效结果指标是独立审查委员会(IRC)根据RECIST v1.1确定的总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。

　　中位年龄为56岁（范围：26至77岁），61%为女性，74%为白人，95%的基线东部肿瘤合作组(ECOG)表现状态为0(42%)或1(53%）。百分之九十八的患者患有肝内胆管癌。86%的患者具有框内FGFR2基因融合，最常见的FGFR2融合是FGFR2-BICC1(34%)。14%的患者存在其他FGFR2重排，无法自信地预测为框内融合，包括没有可识别伴侣基因的重排。所有患者均接受过至少1种先前的全身治疗，27%接受过2种先前的治疗，12%先前接受过3种或更多的治疗。96%的患者之前接受过铂类治疗，其中76%之前接受过吉西他滨/顺铂治疗。

　　中位缓解时间为2.7个月（范围0.7–6.9个月）。

　　10.2具有FGFR1重排的骨髓/淋巴肿瘤

　　FIGHT-203(NCT03011372)是一项多中心、开放标签、单臂试验，评估了培米替尼对28名FGFR1重排MLN患者的疗效。纳入标准包括记录在案的骨髓/淋巴肿瘤，根据细胞遗传学评估，其8p11重排显示为FGFR1激活突变。患者可能在同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)或疾病修饰治疗后复发，或者不适合接受异基因造血干细胞移植或其他疾病修饰治疗。

　　患者在21天的周期中每天一次接受PEMAYZRE 13.5 mg，连续给药方案（批准的推荐起始剂量）或间歇给药方案（14天，休息7天，未批准的MLN剂量方案，伴有FGFR1重排）。给予培米替尼直至疾病进展或出现不可接受的毒性或直至患者能够接受allo-HSCT。中位年龄为65岁（范围：39-78），64%为女性，68%为白人，3.6%为黑人或非裔美国人，11%为亚洲人，3.6%为美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3.6%为其他人种族，11%的患者种族未知或未收集；3.6%为西班牙裔，68%为非西班牙裔，11%为其他种族，18%的人未报告种族，88%的ECOG表现状态为0或1。

　　对于患有或不患有髓外疾病(EMD)的骨髓慢性期患者(N=18)，疗效是根据完全缓解(CR)确定的。CR的定义基于MDS/MPN肿瘤的MDS/MPN工作组反应标准(2015)，并附加要求外周嗜酸性粒细胞<0.5×10 9/L，并且如果相关，EMD中的CR使用卢加诺标准(Cheson)2014）。CR率为78%(14/18;95%CI:52,94)。CR缓解的中位时间为104天（范围为44至435天）。未达到CR的中位持续时间（范围，1+至988+天）。

　　对于患有或不患有EMD的骨髓急变期患者(N=4)，根据CR确定疗效。CR定义为骨髓中原始细胞<5%，无疾病证据，并且外周血计数完全恢复（血小板>100,000/微升，绝对中性粒细胞计数>1,000/微升）。在4名急变期患者中，两名患者达到CR（持续时间：1+和94天）。

　　对于仅患有EMD的患者（N=3），使用Lugano标准根据CR确定疗效（Cheson 2014）。在3名仅患有EMD的患者中，1名患者达到CR（持续时间：64天以上）。

　　对于所有患者（N=28，包括3名没有形态学疾病证据的患者），完全细胞遗传学缓解率为79%(22/28;95%CI:59,92)。

　　11如何供应/储存和处理

　　培米替尼片剂有以下几种：

　　•4.5毫克：圆形，白色至灰白色，一侧凹陷，另一侧刻有“I”和“4.5”，每瓶14瓶，带儿童安全封盖，NDC 50881-026-01

　　•9毫克：椭圆形，白色至灰白色，一侧凹陷，另一侧凹陷“I”和“9”，每瓶14瓶，带儿童安全封盖，NDC 50881-027-01

　　•13.5毫克：圆形，白色至灰白色，一侧凹陷有“I”，另一侧有“13.5”，每瓶14瓶，带儿童安全封盖，NDC 50881-028-01

　　将培米替尼片剂储存在室温20°C至25°C（68°F至77°F）下；允许温度范围为15°C至30°C（59°F至86°F）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：培米替尼/达伯坦(PEMIGATINIB)在治疗FGFR2基因重排胆管癌中的疗效良好

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