色瑞替尼（Ceritinib）对ALK阳性肿瘤细胞的抑制作用是克唑替尼的20倍，可作用于对克唑替尼耐药的肿瘤细胞。其敏感的克唑替尼耐药突变靶点为L1196M、G1269A、S1206Y、I1171T等，对G1202R、F1174C不敏感。ASCEND-1研究（Ⅰ期）确定的最大耐受剂量（maximum tolerateddose,MTD）为 750 mg/d.进一步研究显示，色瑞替尼对既往接受过和未接受过克唑替尼治疗的NSCLC患者的 ORR 分别为 56.4%（95% CI:48.5~64.2）和72.3%（95%CI:61.4~81.6），中位 PFS 分别为6.9 个月（95%CI:5.6~8.7）和 18.4 个月（95%CI:11.1~不可评估）。在94例确诊为脑转移的患者中，色瑞替尼对既往接受和未接受克唑替尼治疗的颅内肿瘤控制率分别为 65.3%（49/75；95%CI:53.5~76.0）和 78.9%（15/19；95%CI:54.4~93.9）。

　　而在PRO-FILE 1001 研究中，克唑替尼治疗 NSCLC 患者的ORR 和中位 PFS 分别为60.8%（95%CI:52.3~68.9）和9.7个月（95%CI:7.7~12.8）。根据PROFILE 1005和1007研究显示，在脑转移靶病灶经治/未治患者中，克唑替尼在中枢神经系统的总体缓解率仅为18%~33%。色瑞替尼用于未接受过克唑替尼治疗患者的疗效优于接受过克唑替尼治疗的患者。而在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，色瑞替尼仍可获得ORR 56.4%和中位PFS 6.9个月，显示出其对克唑替尼耐药患者仍具有较好疗效。因此，色瑞替尼对于克唑替尼耐药或初次治疗，以及脑转移的患者都具有良好的治疗效果。

　　AS-CEND-2 研究（Ⅱ期）选取140例既往接受过一种含铂类方案治疗且克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC 患者，其中位持续治疗时间为 8.8 个月。20例基线有可测量颅内病灶的患者，其颅内疾病控制率（disease control rate,DCR）为 80%（95%CI:56.3~94.3）。AS-CEND-3 研究（Ⅱ期）选取124例化疗后疾病进展且未经ALK 抑制剂治疗的晚期ALK 阳性NSCLC患者，其总 ORR 为 63.7%，其中，基线有脑转移患者的ORR为58%，无脑转移患者的ORR为67.6%，中位 PFS 为 11.1 个月。

　　目前，两项Ⅲ期临床研究分别评估了色瑞替尼与一线含铂标准方案及与二线标准化疗的疗效对比。ASCEND-4 研究（Ⅲ期）对376例患者接受色瑞替尼治疗与标准化疗方案一线治疗的结果进行比较，结果显示，色瑞替尼组的中位 PFS 明显长于化疗组（16.6 vs 8.1个月，HR=0.05，P﹤0.001），且 ORR 更佳（72.5%vs26.7%）。

　　在亚组分析中，无脑转移患者且接受色瑞替尼治疗患者的中位PFS长于化疗组（26.3 vs 8.3个月），有脑转移且接受色瑞替尼治疗患者的中位 PFS 和颅内 ORR 优于化疗组（10.7vs6.7个月；72.7% vs 27.3%），使得 FDA 优先评审色瑞替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗的特效药物。AS-CEND-5研究（Ⅲ期临床试验）评估色瑞替尼和二线标准化疗药物的疗效对比。纳入的患者为年龄大于18岁的曾接受化疗和克唑替尼治疗进展的ALK重排的IIIB或IV期非小细胞肺癌患者（至少有一个可测量病灶）213例，PS评分0-2分。随机分为色瑞替尼组115例（色瑞替尼750mg口服、qd、21为一个疗程）和化疗组113例（接受培美曲塞500 mg/m2化疗者40例，接受多西紫杉醇75 mg/m2化疗者73例，每21天一个疗程），化疗组患者疾病进展可以跨入到色瑞替尼组，以PFS为主要研究终点。

　　研究结果显示色瑞替尼组比化疗组显著延长PFS（5.4vs 1.6 个月[95% CI 4.1-6.9]），而且治疗相关的严重不良事件在两组相似，该项研究表明色瑞替尼相比克唑替尼治疗失败后的二线化疗是更优的选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：色瑞替尼/赛瑞替尼(CERITINIB)可以有效的控制脑转移患者？

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