肺腺癌患者如果有EGFR基因突变，则有比较成熟的靶向药物治疗体系，如第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙，第三代靶向药物奥希替尼等。但一个棘手的问题就是靶向药物的耐药。

　　奥希替尼耐药的一个主要原因是C797S突变，这种突变如果和T790M突变在同一条染色体上，则后续治疗很棘手。但是也不是所有的突变都是C797S，其他还有MET和ERBB2基因扩增等。

　　一名53岁的具有吸烟史的女性患者，2014年2月被诊断为IV期非小细胞肺癌，转移性病灶出现在肺、脑、骨和纵膈淋巴结，通过对纵膈淋巴结进行穿刺活检发现有EGFR-exon19-del突变，也就是吃靶向药物有效的一个突变。患者的一线治疗选择的是含铂双药化疗，使用培美曲塞作为维持治疗。

　　2015年5月，肝脏病灶进展。患者转用厄洛替尼（特罗凯）进行治疗。临床显示出较好的获益，持续时间达6个月。

　　2015年11月，特罗凯治疗6个月之后病情进展，脑、骨和肝脏出现新的转移灶，对肝部病灶的穿刺活检发现有EGFR基因的T790M突变。

　　2016年3月，停用特罗凯，开始使用奥希替尼进行治疗。在使用奥希替尼期间每个月抽血，使用数字PCR的方式检测肿瘤基因突变的变化情况。

　　2016年2月，特罗凯治疗病情进展后3个月的时候，血液样本里可以测到EGFR-exon19-del和EGFR-T790M，拷贝数分别为3598个和1564个。然而在开始使用奥希替尼，14天之后，这两个基因突变都检测不到了，也就是拷贝数小于3了。奥希替尼的良好疗效，其实也在影像学检查结果上获得了确认。EGFR-exon19-del和EGFR-T790M突变在使用奥希替尼的时候，持续有4个月没有被检测到。

　　2016年8月，开始发现EGFR-exon19-del和EGFR-T790M这两种突变的拷贝数开始增加。这也预示着对奥希替尼耐药的突变开始产生，但是究竟是什么还没有完全发现。而且患者临床上没有任何征兆显示疾病进展，即分子诊断确实是领先于临床症状的。

　　2016年9月，即一个月后，检测到EGFR-C797S突变，不过仅仅测到了这个突变。是78个拷贝数。此时患者仍没有表现出任何病情进展的症状。

　　2016年10月，也就是使用奥希替尼7个月之后，影像学、临床症状等确认患者病情进展，肝和骨头有病灶发生了进展。此时，EGFR-C797S耐药突变有了适度的增加，增加至136个拷贝数，比之前的增加了2倍，这个比例并不是很高，与患者病情快速进展似乎是矛盾的，因此研究者认为可能有其他的耐药基因突变。通过实验研究者排除了BRAF、MET和ERBB2的扩增。那么究竟是什么导致的奥希替尼的耐药呢？

　　终于，研究者发现在2016年9月的时候，第一次出现了EGFR-C797S突变，但是EGFR-exon19-del也开始呈现不成比例的增加，从141个拷贝数增加至4230个拷贝数，增加了约30倍。也就是携带EGFR-exon19-del扩增突变的癌细胞变多了。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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