维奈克拉是一种选择性口服生物可利用的BCL-2小分子抑制剂，BCL-2是一种抗细胞凋亡蛋白。已经在CLL细胞中证实了BCL-2的过度表达，其中它介导肿瘤细胞存活并且与化学治疗剂的抗性相关。Venetoclax通过直接结合BCL-2蛋白，取代促凋亡蛋白如BIM.触发线粒体外膜透化和半胱氨酸蛋白酶激活，帮助恢复细胞凋亡过程。

　　维奈克拉由艾伯维研发，代号ABT199， 2016年4月，FDA授予维奈克拉用于治疗17p缺失的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）突破性治疗手段，之后又取得阿扎胞苷，地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗新诊断为急性髓性白血病（AML）的成年人75岁或以上，或有其它原因不能使用标准化疗的患者。后与基因泰克联合临床开发，2019年ASCO重磅发布的CLL14研究便是出自两家制药巨头联袂推出的维奈克拉 + GAZYVA,也是一线治疗CLL/SLL的无化疗治疗方案。2019年又获批一线联合Obinutuzumab治疗新诊断CLL/SLL.

　　药品生命周期管理成功与否，往往临床研究的开发便决定了一切。一项对复发或难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者进行了每日口服维奈克拉的1期剂量递增研究，以评估安全性，药代动力学特征和疗效。在剂量递增阶段，56名患者接受了8个剂量组中的一个的积极治疗，每天剂量范围为150到1200mg.在扩展队列中，另外60名患者接受每周逐步加速治疗，剂量高达每天400mg.

　　对于每天接受400 mg以下的患者，15个月的无进展估计值为58％（95％CI,34-77），对于接受400 mg每人400mg的患者，为69％（95％CI,55-79）那天，每天接受超过400mg的人，有77％（95％CI,56-89）在反应持续时间和进展时间方面观察到类似的模式。在所有有反应的患者中，在 15个月时估计的反应持久性为75％（95％CI,64-84）。具有完全反应的患者的反应持续时间长于最佳反应为部分反应的患者。所有患者的2年总生存估计值为84％。

　　大多数研究患者接受过多次治疗，89％的患者预后临床或遗传特征较差。维奈克拉在所有剂量水平都有活性。在剂量递增队列中，56名患者中有3名发生了临床肿瘤溶解综合征，其中一名死亡。在调整剂量递增计划后，在扩展队列中的60名患者中的任何一名患者中均未发生临床肿瘤溶解综合征。其他毒性作用包括轻度腹泻（52％的患者），上呼吸道感（48％），恶心（47％）和3或4级中性粒细胞减少（41％）。未确定最大耐受剂量。在收到维奈克拉的116名患者中，92名（79％）有反应。预后不良的亚组患者的反应率为71-79％，包括对氟达拉滨耐药的患者，染色体17p缺失的患者（缺失17p CLL）和未发生IGHV的患者。20％的患者完全缓解，包括5％在流式细胞术中没有微小残留病灶的患者。400mg剂量组的15个月无进展生存估计值为69％。

       该研究显示，与阿扎胞苷或地西他滨联合使用时，维奈克拉的CR + CRi率高达67％（ORR,68％），并具有可耐受的安全性。值得注意的是，维奈克拉400 mg +HMA队列实现了CR + CRi率为73％，CR + CRi的中位持续时间为12.5个月，未达到中位OS.这些结果值得在更大的人群中进一步评估400 mg 维奈克拉+ HMA.对于至少65岁的AML患者，低强度治疗如地西他滨和阿扎胞苷的反应率为10％至50％，相当于中位OS为6至12个月。使用维奈克拉组合时，CR + CRi率为67％，中位OS为17.5个月，与HMA单药治疗相比，虽然重要的是要注意本研究中检查的患者数量有限。此外，与使用地西他滨4.3个月或单独使用阿扎胞苷3.5个月相比，使用维奈克拉+ HMA组合时CR + CRi在1.8个月内的最佳反应迅速达到显著水平。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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