2020年10月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将阿扎胞苷与维奈克拉联合用于≥75岁或患有合并症而不能进行强化诱导化疗的新诊断的急性髓系白血病（AML）患者。阿扎胞苷是一种去甲基化药物，由Celgene公司研发。维奈克拉是一种强效口服的原研小分子BCL-2选择性抑制剂，能够诱导多种恶性肿瘤细胞的凋亡。此次FDA的获批，为无法进行强化诱导化疗的AML患者提供了新的治疗方法和手段，给患者带来了更多的临床获益。

　　阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物，通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用，维奈克拉属于小分子BCL-2选择性抑制剂，通过直接与BCL-2蛋白结合，取代BIM等促凋亡蛋白，触发线粒体外膜通透性和半胱天冬酶的激活，帮助恢复细胞凋亡过程，阿扎胞苷与维奈克拉在AML中的协同作用也已被多个临床前研究证实。通过下调髓系细胞白血病（MCL1）和诱导促死亡蛋白NOXA和PUMA的表达，阿扎胞苷可能协同抑制促存活蛋白MCL1和BCL-XL,从而增加白血病细胞对BCL2的依赖性，加强白血病细胞对维奈克拉的敏感性，从而起到协同抗肿瘤的作用。阿扎胞苷与维奈克拉联合作用于AML细胞系可诱导细胞快速凋亡，无论是在反应速率还是反应强度上，均优于阿扎胞苷或维奈克拉单药。同时，在体内也观察到与在AML细胞系中相一致的广泛协同杀伤作用，在MV4-11和SKM-1异种移植模型中，阿扎胞苷与维奈克拉联合治疗对肿瘤生长的抑制作用优于单独使用任一药物。

　　本次美国FDA批准阿扎胞苷联合维奈克拉的新适应症是基于VIALE-A研究的显著结果，VIALE-A研究是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究对431例患者进行随机化分组，286例接受阿扎胞苷+维奈克拉，145例接受阿扎胞苷+安慰剂治疗。结果显示，在新诊断但不适合进行强化化疗的AML患者中，经阿扎胞苷+维奈克拉治疗的患者比单独使用阿扎胞苷的患者的总体生存时间更长，缓解率也更高。

　　阿扎胞苷+维奈克拉的中位OS为14.7个月，对照组的中位OS为9.6个月，联合用药将中位OS明显延长了5.1个月（P＜0.001），而且在不同亚组中也观察到相同的OS获益。阿扎胞苷联合维奈克拉的完全缓解（CR）率为36.7%，明显高于对照组（17.9%，P＜0.001）。联合组的复合完全缓解率为66.4%，对照组则为28.3%（P＜0.001）。而且还观察到，阿扎胞苷联合维奈克拉可显著提高不同基因突变患者（IDH1/2、FLT3、NPM1及TP53）的缓解率。在缓解深度上，联合组也同样明显优于对照组，阿扎胞苷联合维奈克拉的微小残留病（MRD）阴性率为23.4%，阿扎胞苷单药仅为7.6%.

　　除了对新诊断AML患者疗效明显以外，阿扎胞苷联合维奈克拉在复发难治性（R/R）AML患者中，也展现出了可观的疗效。Bewersdorf JP等对7项维奈克拉单药和联合去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷治疗R/R AML的临床研究进行了系统综述和Meta分析。结果显示，阿扎胞苷+维奈克拉的总缓解率（ORR）为33%-50%，而地西他滨+维奈克拉、阿糖胞苷+维奈克拉的ORR分别为0%-47%和13%-23%。

　　基于VIALE-A研究结果，近期，阿扎胞苷联合维奈克拉方案获美国FDA批准用于≥75岁或患有合并症而不能进行强化诱导化疗的新诊断的AML患者，并在最新版NCCN AML指南更新，将阿扎胞苷联合维奈克拉列为前述适应症患者的一类首选。随着维奈克拉在我国的上市，阿扎胞苷联合维奈克拉方案有望显著改善我国老年和不适合强化疗新诊治AML的整体疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈妥拉/维奈托克(VENETOCLAX)用于治疗白血病的临床研究数据

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