维奈托克是 BCL-2（B 细胞淋巴瘤-2）抑制剂，BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，并且在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。

　　维奈托克旨在选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。维奈托克已被证实对慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效显著（Stilgenbauer et al, 2016）。多项研究正在评估在其他血液肿瘤包括复发难治性CLL（R/R CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）以及急性髓系白血病（AML）等。一些研究表明，与健康患者相比，WM 患者的 B-细胞和血浆细胞中的 BCL-2 均被过表达。此外，无论 MYD88 或 CXCR4 突变状态如何，WM 患者样本中都存在 BCL-2 过表达，这表明了一种独立的病理生理机制。正在使用 IWMF 研究基金对此进行研究。

　　一项1期剂量递增型研究评估了维奈托克单药治疗R/R CLL的疗效（Roberts et al, 2016），入组116例患者，其中56例患者被分配至剂量递增组（剂量范围为150~1200 mg），其余60例患者被分配至扩展队列。有趣的是，剂量在400 mg~1200 mg之间时并未产生显著临床反应。对400 mg剂量扩展队列进行了安全性分析。总体有效率（ORR）为79%，CR率20%（17例），其中6例获得CR的患者MRD达到阴性。剂量递增组的中位无进展生存期（PFS）为25个月，扩展队列未达到，伴17p del的患者为16个月；41（35%）例患者发生疾病进展，其中18例发生了Richter转化。这一结果促进FDA对维奈托克单药治疗del（17p）的R/R CLL患者的审批。随后，单药维奈托克（400mg）在这类患者中的疗效在2期单臂试验中进行了评估（Stilgenbaueret al, 2016），ORR为79%。另外，基于一项Ib研究结果，ORR为86%，24个月PFS为89%，BM MRD阴性率80%，FDA于2016年1月授予维奈托克联合利妥昔单抗对R/R CLL的突破性疗法。同年12月份，该药也获得欧洲药品管理局的审批。

　　在一项2期研究中，研究人员应用维奈托克治疗BCR抑制剂治疗后发生疾病进展的患者，结果显示不同BCR亚组的ORR均大于50%。

　　一项2期研究评估了维奈托克单药对R/R AML或不能接受强化化疗的AML的疗效。32例患者至少接受了1个剂量的维奈托克 （800 mg/d）治疗，结果显示ORR为19% （n = 6），CR率为6% （n = 2），CRi率为13% （n = 4），存在IDH1/2突变的12例患者中，有4例（33%）获得了客观反应。这一结果提示，存在IDH1/2突变的患者治疗反应率更高，这可能与细胞色素c氧化酶活性受抑制，进而降低线粒体阈值触发细胞凋亡有关（Pan et al, 2014； Leverson et al, 2015a）。至进展的中位时间为2.5个月，中位总生存期为4.7个月。临床前模型表明，低甲基化剂在AML细胞株中与BCL-2抑制剂具有协同作用（Bogenberger 2014），并且主要的人类白血病细胞对维奈托克比野生型IDH1/2细胞更为敏感（陈等，2015），这就为联合治疗提供了合理的基础。

       目前研究人员正在评估维奈托克联合低剂量阿糖胞苷或联合地西他滨或阿扎胞苷在未经治老年（≥65年）患者中的疗效。基于70%的治疗反应率（DiNardo et al, 2015），FDA于2016年1月批准维奈托克联合去甲基化药物治疗未经治且不适宜标准大剂量诱导治疗的AML患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：FDA批准维纳妥拉/维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)适应症范围扩大哪些适应症

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