脑转移是肺癌中常见且备受关注的远处转移部位之一，约44%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，而脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。目前，ALK阳性NSCLC脑转移患者临床现状如何呢？其主要的治疗方式有哪些？布格替尼为该类人群带来怎样的获益？

　　目前，ALK阳性脑转移患者主要采用ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗，随着ALK-TKI的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的无疾病进展期（PFS）及总生存期（OS）得以显着延长。目前，ALK-TKI有一代的克唑替尼；二代的阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，以及国外已有临床应用但未在我国上市的布格替尼（Brigatinib）；三代TKI洛拉替尼（Lorlatinib）。由于一代TKI克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到颅内控制疾病所需的暴露量，因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，即出现脑转移。而二代TKI,例如布格替尼对ALK阳性NSCLC脑转移患者展现出良好的疗效。临床研究显示，一线使用布格替尼的中位PFS为24个月，颅内客观缓解率（ORR）为78%。

　　ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在头对头比较布格替尼与第一代AL-TKI克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究针对脑转移亚组分析了颅内ORR,颅内PFS以及脑转亚组人群的OS数据，全面的揭示了布格替尼针对脑转移患者的疗效。

　　该研究的主要研究终点：独立评审委员会（BIRC）评估的布格替尼的中位无进展生存期（mPFS）为 24.0个月，克唑替尼的mPFS为11.1个月（HR=0.48 p< 0.0001）。研究者评估的PFS中，布格替尼的mPFS为30.8个月，克唑替尼的mPFS为9.2个月（HR=0.43 p<0.0001）。无论是研究者还是BIRC的研究结果，布格替尼与克唑替尼相比，布格替尼的PFS均展现显着优势。

　　值得注意的是，在ALTA-1L研究中的脑转移数据。BIRC评估的两组均有1/3以上的患者基线伴脑转移（布格替尼：47/137；克唑替尼：49/138）。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者，BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR（iORR）达78%（95%Cl 52%~94%），克唑替尼治疗iORR达26%（95%Cl 10%~48%），而对于基线任意脑转移患者，BIRC评估的iORR分别为：布格替尼治疗组达74%（95%Cl 66%~81%），克唑替尼治疗组达62%（95%Cl 53%~70%）。基线任意脑转移患者的mPFS获益，布格替尼也体现了良好的疗效，BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月（18.4个月~NR），而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月（3.8个月~9.4个月）（HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p< 0.0001）。

　　此外，ALTA-1L研究中，还分析了BIRC评估的颅内PFS（iPFS数据）。对于基线任意脑转移的患者，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月（12.9个月~30.8个月），而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月（3.7个月~7.5个月）（HR=0.29 95%Cl 0.17~0.51 p<0.0001）。对于ITT人群，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达44.1个月（32.2个月~NE）；而接受克唑替尼治疗后中位颅内PFS为21.2个月（12.9个月~35.9个月），布格替尼相对于克唑替尼，颅内无疾病进展风险降低了56%（HR=0.44）。

　　布格替尼针对与脑转移患者的疗效除了颅内的缓解外，我们还关注这部分患者的生存获益。我们看到针对于基线伴脑转移的患者，接受布格替尼治疗后4年的OS仍达71%（95%Cl 53%~83%），而克唑替尼组为44%（95%Cl 28%~59%） (HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020)。

　　综上所述，布格替尼对于一线ALK+NSCLC伴脑转移的患者颅内疗效无论是颅内病灶缓解还是PFS均显着优于克唑替尼，且最终可转化为OS的获益。

　　布格替尼不仅在ALK阳性的NSCLC的一线治疗中展现出良好疗效，临床研究表明，布格替尼对前期接受过ALK-TKI治疗或历经多线治疗的ALK阳性NSCLC患者，具有较好的临床疗效且安全性良好。未来，期待布格替尼早日在我国获批，助力满足ALK+NSCLC患者临床需求，丰富临床治疗手段，早日惠及广大患者。

　　对于ALK阳性脑转移NSCLC的疗效三代ALK-TK表现不同：一代ALK-TKI克唑替尼由于血脑屏障透过率低，易出现脑转移；而第二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼以及布格替尼等耐受性良好，并表现出较佳的颅内活性；第三代ALK-TKI洛拉替尼亦显示出重要的颅内活性，包括高应答率和更长的颅内进展时间。随着ALK-TKI的不断研发及临床应用，虽然ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内PFS及总OS得以显着延长，但仍需大规模的临床研究验证这些药物在脑转移治疗中的地位。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：布格替尼/布加替尼(BRIGATINIB)可以用于治疗哪些病症？

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