研究者启动了一项由研究者赞助的波齐替尼II期多队列试验，用于包括携带HER2或EGFR突变的NSCLC的晚期实体肿瘤患者。在此，我们报告了作为我们试验的一部分，一组HER2exon 20突变的非小细胞肺癌患者的初步结果。
这是一项单中心、II期、开放标签、单臂、多队列、由研究者发起的试验。具有IV期或复发的HER2外显子20突变肺癌的患者有资格进入本文报道的队列。该试验的其他未报告队列包括EGFRexon 20突变肺癌、HER2exon 19实体肿瘤和不包括肺癌的实体肿瘤，以及外显子20EGFRor HER2突变的实体肿瘤(仅限附录FigA1，在线)。HER2exon 20突变通过以下临床实验室改进修正案认证测试之一进行记录：Oncomine综合分析、Guardant360分析(使用血浆)或FoundationOne Assay.此外，患者至少18岁，有足够的器官功能，有可测量的疾病(使用计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描-CT或磁共振成像)，根据RECIST版本1.1指南， East Cooperative Oncology Group Performance Status 0或1定义。如果疾病无症状，接受手术和/或放射治疗，并且病情稳定，不需要增加皮质类固醇或抗惊厥药物至少4年，中枢神经系统转移患者符合条件。关键排除标准包括在第一次服用波齐替尼后14天内接受化疗、研究药物或其他抗癌药物治疗；心脏射血分数，通过超声心动图或多门控采集扫描达到50%。议定书提供了详细的纳入和排除标准(仅限在线)。该议定书由MD安德森癌症中心机构研究伦理委员会批准(IRB方案ID 20160783)。所有患者在研究程序、采样和分析前都提供了书面知情同意，研究是根据赫尔辛基宣言进行的。
患者每天口服一次16毫克的波齐替尼，直到客观的疾病进展，只要观察到临床益处，在没有其他停用标准(患者退出和不良事件)的情况下，泊齐奥替尼可以持续到进展之后。由于疾病进展以外的原因而停用波齐替尼的患者继续进行肿瘤评估，直到疾病进展。如果患者有3级或更多与疾病无关的不良事件或不可接受的毒性，如持续7天或更长时间的2级腹泻，就会出现剂量中断或减少。如果不良事件解决或恢复到国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版(CTCAE)1级，则可重新开始使用相同剂量(16毫克)或更低剂量(12毫克)的泊齐奥替尼治疗。允许第二次剂量减少到8毫克，以防止相同毒性的再次发生。如果在两次剂量调整后再次出现毒性，则停用波齐替尼。
根据RECIST版本1.1，胸部放射科医生使用CT、正电子发射断层扫描或磁共振成像扫描对肿瘤反应进行评估，这些扫描在基线时进行，从波齐替尼开始每隔8周进行一次。在记录到初始反应超过28天后，第二次扫描需要确认客观反应。在治疗期间，每4周评估一次血清化学、血液学、生命体征、体格检查、体重、数字心电图和东方合作肿瘤组的工作状态，每12周评估一次左心室射血分数，并在整个治疗期间持续监测不良事件(根据CTCAE版本4.03分级)。
主要终点是根据RECIST版本1.1由调查者评估达到客观应答的患者的比例，定义为完全或部分应答的患者数量。次要终点包括无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DOR)、疾病控制、总生存期(OS)和安全性。PFS被定义为从第一次服药之日起到目标疾病进展或死亡之日为止的时间，无论患者是否停用泊齐奥替尼或在疾病进展前接受了另一种抗癌治疗。DOR被定义为从第一次有记录的应答(随后确认)到有记录的进展日期或在没有疾病进展的情况下死亡的时间。疾病控制被定义为总体反应最好的患者的百分比(定义为完全反应、部分反应或病情稳定8周或更长时间)。OS被定义为从第一次服药之日起到因任何原因死亡的时间。
我们假设波齐替尼对ERBB2外显子20突变肺癌患者是有效且耐受性良好的靶向治疗。这个患者队列的大小是招募30名患者。30名患者的样本量确保了，如果试验不提前结束，在假设30%的可信度的情况下，后90%的可信度区间最多有0.266的宽度。为了确保在方案无效或不安全的情况下尽早终止研究，每10名患者根据Thall等人的贝叶斯方法(Thall et al19，20，Thall and Sung推广)计算的停止边界同时监测ORR和毒性。通过描述性统计总结患者的人口统计学、疾病特征、治疗信息和临床结果。估计了总有效率和疾病控制率及其确切的95%可信区间。使用Kaplan Meier方法计算PFS、DOR和OS结果。使用2021年3月1日的数据截止日期分析数据。统计软件SAS9.4(SAS,CARY,NC)和S-Plus 8.0(TIBCO Software Inc,Palo Alto,CA)用于所有分析。
对35名患者进行了筛查，其中30名患者开始接受波齐替尼治疗。所有接受治疗的患者都包括在这里提供的安全性和有效性分析中。基线特征如表1所示。大多数患者从未吸烟，所有患者都有腺癌的组织学特征。除2名患者(93%)外，所有患者都曾接受过治疗，其中90%接受过含铂化疗，80%接受过PD1或PDL1抑制剂治疗，53%接受过两种或两种以上治疗(附录表格A1，仅限在线)。HER2外显子20最常见的突变是Y772_A775dupYVMA(77%，n523)，其次是G778_P780dupGSP(17%，N55)。数据分析时(数据截止日期为2021年3月1日)治疗随访时间的中位数为14个月(范围为2.043个月)。
调查者在8周时评估的ORR为43%(95%CI,25至63，n513)，疾病控制率为73%(95%CI,54至88，表2)。在获得部分应答的13名患者中，有8名在随后的显像中得到确认，结果确认应答率为27%(95%CI,12至46)。在HER2外显子20突变亚型上观察到应答(仅附录A2，在线)。中位DOR为5个月(95%CI,4.0至不可估量)，中位PFS为5.5个月(95%CI,4.0至7.0)。6个月和12个月的PFS发生率分别为30%(95%CI,17~52)和10%(95%CI,3.4~29)。在以前接受过铂类化疗的患者(N527)中，中位PFS为5个月(95%CI,2.0~6.0)，8周ORR为47%(95%CI,25~59)，部分缓解率为26%(95%CI,13~45)。接受过两个或两个以上治疗方案(N516)的患者中位PFS为4个月(95%CI,2.0~6.0)，8周客观有效率为31%(95%CI,14~56)，确认部分缓解率为19%(95%CI,7.0~43)。暴露的中位持续时间(使用波齐替尼治疗的时间长度，不考虑剂量中断)为6个月(四分位数范围，3.08.0个月；0.6-43个月)。在数据截止时，两名患者仍在接受治疗，一名患者被确认为部分应答，另一名患者病情长期稳定。值得注意的是，这两名患者在开始治疗超过3年后仍在服用泊齐奥替尼。8名患者在放射疾病进展后继续接受泊齐替尼治疗，中位数为2个月(范围为1.58.2个月)。在数据截断时，16名患者(53%)已经死亡。其中，15例(50%)死亡被认为与癌症进展有关，1例(3%)被认为可能与研究中的药物不良事件有关。中位OS为15个月(95%可信区间，9.0至不可估量，仅限在线)。
平均暴露时间为6个月(四分位数范围为3.0-8.0个月；范围为0.6-43个月)，29名患者(97%)报告了与治疗相关的不良事件(TRAE)，其中大多数为1级或2级。最常见的TRAE是皮疹(83%)、腹泻(80%)、甲旁症(70%)、口腔粘膜炎(67%)和皮肤干燥(63%)，其中最常见的TRAE是皮疹(83%)、腹泻(80%)、甲旁炎(70%)、口腔粘膜炎(67%)和皮肤干燥(63%。表3列出了在10%或更多的患者中发生的1级和2级TRAE以及所有3级TRAE.
与治疗相关的严重不良反应包括3级皮疹(47%)、腹泻(20%)和甲沟炎(20%)。没有四年级的TRAE.1例为5级肺炎。这是一名59岁的女性，之前接受过三次治疗，在第12天出现了波齐替尼治疗的呼吸困难和癌症进展。胸部CT扫描显示双侧斑片状磨玻璃样阴影，鉴别诊断包括感染、淋巴管扩散的癌症，或对皮质类固醇和抗生素治疗无效的肺炎。患者在3周后死亡，死亡原因可能与研究药物有关。1名患者(3%)因曲安奈德停用，16名患者(53%)减少一次剂量，6名患者(20%)减少两次剂量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：波齐替尼(POZIOTINIB)在EGFR EX20INS突变肺癌患者中显示出一定的疗效？
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