马法兰是一种比L-PAM更有效的抗肿瘤新药，其烷基化能力与L-PAM相同。马法兰是一种首创的肽偶联药物(PDC)，具有良好的亲脂性，可以轻松进入肿瘤细胞并靶向细胞内的氨肽酶，提高骨髓瘤细胞的杀伤力，从而具有比L-PAM更高的成本效益，并很好地满足既往使用过/耐L-PAM37或不同类别新药的MM患者治疗需求。

　　在一项针对癌症患者的I-II期研究中，29名患者接受了50个周期的马法兰治疗，剂量范围25毫克-130毫克。静脉给药后，马法兰很快从外周血中消除。马法兰的峰值浓度通常是在药物输注结束前检测到的，而L-PAM的Tmax基本上是在马法兰输注结束后5-15分钟发生。Cmax和AUC显示，在注射0-0.5 h内，马法兰向melphalan快速转化。马法兰输注结束后，melphalan血药浓度持续增加达10分钟。

　　将马法兰对多种肿瘤细胞株进行活性测试，实体和血液肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)总平均值为0.41 uM, 远低于L-PAM (18 uM)。耐药肿瘤细胞系的体外研究表明马法兰的有效性比L-PAM大约提高了300倍。对原发肿瘤细胞进行体外研究，马法兰对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌样本比肾癌和结肠癌样本更容易产生细胞毒性效应。同样，L-PAM IC-50的总体平均水平也显着提高。在骨肉瘤细胞中，马法兰的细胞毒性效应与氨肽酶活性水平之间存在明显的相关性。马法兰在甲氨蝶呤或依托泊苷耐药的骨肉瘤细胞中也被证明具有更强的细胞毒活性，这证实了马法兰在去除化学耐药瘤变中的潜在用途。多柔比星能够上调氨肽酶的表达，与马法兰的细胞毒活性产生协同作用，这可以作为支持多柔比星与马法兰联合化疗的理论基础。

　　考虑到L-PAM在治疗多发性骨髓瘤中不可置疑的作用，本研究转移到骨髓瘤细胞上。首先，在MM细胞系中建立了氨肽酶的活性以及随后氨肽酶依赖的马法兰卵裂。其次，研究表明，骨髓瘤细胞株RPMI-8226和阿霉素耐药细胞株的L-PAM耐药亚克隆对马法兰的敏感性分别提高了10倍和2.5倍，这是由于L-PAM累积和暴露。马法兰克服L-PAM耐药机制的方式尚未完全阐明。第三，马法兰抑制血管内皮生长因子诱导的骨髓瘤细胞迁移。最后，利用人浆细胞瘤MM.1S异种移植小鼠模型对马法兰的体内药效进行实验，结果显示马法兰显着抑制了骨髓瘤生长，从而延长小鼠生存期。

　　这些体外和体内的临床前研究报告表明，马法兰可以诱导更快、更强、永久性的DNA损伤，从而克服MM细胞对L-PAM的耐药性。综上所述，马法兰可以与常用的抗骨髓瘤药物(如来那度胺、硼替佐米和地塞米松)产生协同作用，这为临床试验铺平了道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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