2020年年末，武田制药（Takeda）旗下靶向BCR-ABL1的激酶抑制剂Ponatinib(普纳替尼)的补充新药申请获FDA受理，用于治疗对至少2种激酶抑制剂有耐药性或不耐受的慢性期（CP）慢性粒细胞白血病（CML）成人患者。此前，普纳替尼已获批两个适应症：1）慢性髓系白血病（慢性期、加速期或者急变期）或不适用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病成人患者；2）ABLT315I阳性的慢性髓系白血病（慢性期、加速期或者急变期）或T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病成人患者。

　　MATCHPOINT是一项确定普纳替尼联合传统化疗（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星及G-CSF;FLAG-IDA）用于急变期CML患者治疗时最佳剂量的无缝I/II期临床试验。这是一项有效的贝叶斯设计，EffTox,利用有效性和安全性来选择合适的剂量用于后续的患者队列。根据观察到的患者结果和研究人员的判断，适应性地选择下一个队列的剂量，以优化疗效和安全性之间的风险-收益平衡。

　　普纳替尼的初始剂量为每日30mg,于FLAG-IDA化疗的第1天启动。尽可能在诱导缓解期持续给予普纳替尼,如果血液学没有恢复，在每个周期的第28天中断普纳替尼治疗。患者接受1-2个周期FLAG-IDA化疗+普纳替尼,应用规定的剂量，随后接受alloSCT,并用普纳替尼维持。主要终点为首个治疗周期的毒性（剂量限制性毒性；DLT）和首个治疗周期之后的疗效（临床缓解；血液学或细胞遗传学）。

　　2015年3月到2018年5月共纳入17例患者。8例为初治急变期CML患者，9例已经接受TKI治疗。研究入组时，8例有额外的细胞生物学异常，其中3例发生BCR-ABL激酶域突变（E255Kx2及T315Ix1）。9例和8例患者分别启动1或2周期FLAG-IDA+普纳替尼.其中，16例患者能够进行初始评估分析。3例患者（心肌病、肺出血及骨骼发育不全各1例）在缓解期发生治疗相关死亡（TRM）。11例（11/16，69%）患者出现临床缓解，定义为出现完全血流学缓解（3例）或者细胞遗传学缓解（1例未成年人，9例成年人[2例部分缓解，7例完全缓解]）。1周期后5例患者达到主要分子学缓解。普纳替尼联合FLAG-IDA的最佳剂量为30mg,推荐所有患者使用。9例患者接受alloSCT（7例清髓，2例减低强度）。4例患者出现急性GVHD(2-4级)，3例发生CMV活化。4例患者在alloSCT后重新开始普纳替尼维持，如果主要分子学缓解可以维持则降低至15mg.KaplanMeier法分析的1年总生存率为45.8%(95%CI26.9-77.7%)。

　　此研究报告了首个普纳替尼联合传统化疗应用于急变期CML患者的前瞻性试验。有效性-安全性模型结合了I期和II期试验，并确定其最佳剂量。这种创新性的统计模型或可用于其他罕见恶性肿瘤的研究中。研究者确认了FLAG-IDA+帕纳替尼30mg用于急变期CML患者可耐受，疗效和生存均有希望。移植后应用普纳替尼可耐受，且alloSCT前后未观察到任何额外的毒副作用。目前急变期CML是一种罕见的并发症且预后很差，普纳替尼联合FLAG-IDA为急变期CML患者带来了一种有希望的治疗方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕纳替尼/普纳替尼(PONATINIB)治疗白血病的疗效性和安全性的分析

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