PI3K-δ在淋巴细胞中较为特异的表达，PI3K-δ信号通路在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中异常活化，这使其成为治疗CLL的一个重要靶点。艾代拉里斯是一代的PI3K-δ抑制剂，目前已被批准联合美罗华（CD20单抗）治疗不能耐受化疗的CLL.苯达莫司汀联合美罗华 （BR方案）是复发难治CLL的标准治疗之一。如何在此基础上通过联合其他新的药物提高治疗效果是目前亟待解决的问题之一。来自美国斯隆-凯特琳癌症中心的Zelenetz教授等人开展了一项国际多中心的双盲随机对照研究以评估艾代拉里斯治疗难治复发CLL的安全性及有效性。

　　本研究入组标准为：在接受末次治疗后36个月内进展的CLL,需具有淋巴结肿大（CT或者MRI检查判断）以及治疗指征。所有患者接受最多6个疗程的苯达莫司汀加美罗华（苯达莫司汀 70mg/m2 d1 d2， 28天一个疗程；美罗华 375mg/m2 d1 第1疗程， 500mg/m2 d1 第2-6疗程）， 除此之外所有患者按1:1比例随机接受每天两次的艾代拉里斯（150mg）或者安慰剂治疗直到疾病进展或出现难以耐受的毒性反应。 随机过程根据危险因素（IGHV, del（17p）或TP53突变）以及难治或复发的疾病性质进行分层。本研究的主要治疗终点为无进展生存（PFS）。

　　本研究共纳入了416难治复发CLL,其中207例患者接受艾代拉里斯治疗，209例患者接受安慰剂治疗。中位随访时间为14个月（IQR: 7-18），艾代拉里斯的中位PFS为20.8月（95% CI 16.6-26.4）显着优于安慰剂组的11.1月（8.9-11.1） （危险比（HR） 0.33，95% CI 0.25–0.44; p<0.0001）。除此之外，艾代拉里斯还能够显着改善患者的综总生存（OS）（HR 0.62，95% CI 0.42-0.92；p=0.031）。 亚组分析显示，不管是P53异常的CLL（HR 0.47，95% CI 0.31-0.72；p<0.0001）或是P53正常的CLL （HR 0.27，95% CI 0.18-0.39；p<0.0001）， 艾代拉里斯都可以使患者的PFS获益。安全性方面， 在艾代拉里斯组，最常见的3级以上毒性反应为中性粒细胞减少 （124 [60%]）以及中性粒细胞减少伴发热（48 [23%]）， 在安慰剂组中最常见的3级以上毒性反应为中性粒细胞减少 （99 [47%]）和血小板减少 （27 [13%]）。艾代拉里斯组出现3级以上的感染的频率为39%，较安慰剂组（25%）显着提高。 艾代拉里斯组内中性粒细胞减少伴发热，肺炎等严重的不良反应发生率（140 [68%]）显着高于安慰剂组（92 [44%]）。治疗相关死亡方面，艾代拉里斯组共出现23例（11%）治疗相关死亡 （6例死于感染），而安慰剂组出现15例（7%）治疗相关死亡 （3例死于感染）。艾代拉里斯显着提高了接受BR方案的难治复发CLL的PFS.但是如何选择更加合适的患者，以避免较高的治疗相关死亡，是目前需要解决的问题之一。

　　这是首个证实艾代拉里斯可以提高BR方案治疗的难治复发CLL预后的III期随机对照双盲研究，该项研究使得艾代拉里斯联合BR方案有望成为治疗难治复发CLL的标准治疗之一。尽管如此，艾代拉里斯显着提高了感染的发生率（包括卡氏肺孢子虫以及巨细胞病毒（CMV）等机会性感染），这使得在临床实践中，预防卡氏肺孢子虫感染以及动态监测CMV变得十分重要，此外如何选择合适的治疗对象，在使临床预后最大获益的同时最大可能地避免治疗相关死亡亦非常重要。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾代拉里斯(ZYDELIG)治疗复发性滤泡淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的研究数据

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