小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌患者的10%-15%左右，是比非小细胞肺癌（NSCLC）侵袭性更强、更难治疗的一种肺癌类型，在分子变异、增长速度、转移速度等方面都有显着差异，5年生存率仅为5%-10%。尽管小细胞肺癌对初始化疗和放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者最终死于复发转移，预后差。

　　根据PharmaMar发布的公告，小细胞肺癌的新药进展缓慢，该领域在过去20多年来尚未出现实质性变化。1996年获批治疗复发性小细胞肺癌的药物拓扑替康（topoteean,Hycamtin）是美国FDA在过去20多年来批准的最后一个新化学实体。SCLC一线疗法最近有些进展，如PD-L1药物Tecentriq 和Imfinzi 分别在Impower-133、Caspian试验中比化疗多降低27%和30%死亡风险、延长2.0和2.7个月的总生存期。但K药年初在KEYNOTE-604试验中与化疗（依托泊苷+铂类药物）组合与标准化疗比一胜一负，击中PFS终点但错过OS终点。二线疗法则进展缓慢，ADC药物Rova-T和O药先后在此适应症失败。

　　根据FDA官网的label:鲁比卡丁（Lurbinectedin）是一种烷基化药物，可结合DNA小沟中的鸟嘌呤残基，形成加合物，并导致DNA螺旋向大沟弯曲。加合物的形成会触发一系列事件，这些事件可能会影响DNA结合蛋白（包括某些转录因子）和DNA修复途径的后续活性，从而导致细胞周期紊乱并最终导致细胞死亡。鲁比卡丁在体外抑制人单核细胞活性，并减少小鼠植入肿瘤中的巨噬细胞浸润。

　　实际上鲁比卡丁机理是众说纷纭，最新的解释是杀伤肿瘤微环境里的抑制性巨噬细胞。鲁比卡丁是海洋天然产物ET-743（商品名Yondelis)的类似物，ET-743是60年代NCI表型筛选寻找抗癌新药的少数成功案例之一。这个化合物来自章鱼，在肿瘤细胞系中显示一定细胞毒活性。但因为含量极低（每吨章鱼才能提出1克），所以供料是个问题。90年代PharmaMar从UIUC获得这个化合物产权，准备通过人工饲养章鱼供料、但效果不佳。后来请合成大佬EJ Corey开发了一条工艺，但现在还得靠半合成，几个上市衍生药物的结构几乎没什么差异。由于60年代靶点的概念还没诞生，表型筛选就是最前沿技术。表型筛选的优势是先导物已有细胞活性，但缺点是因为机理不清楚不知道向哪个适应症开发、如何选择病人。紫杉醇是机理研究最充分的表型筛选先导物之一，公认的机理是阻断细胞有丝分裂。但后来的研究表明阻断有丝分裂既不是杀伤肿瘤的必要也不是充分条件，这个药物在有效浓度除了分裂细胞也还杀静止细胞、肯定有其它机理参与。

　　此次批准主要基于一项开放标签、多中心、单臂II期单药治疗篮式研究的数据。该试验共入组105例铂敏感和铂耐药复发性小细胞肺癌（SCLC）成人患者，通过静脉注射给药，给药剂量为3.2mg/m2，每21天为一个给药周期直至疾病进展或出现不可耐受毒性。试验结果显示：研究者评估的ORR为35%，DoR为5.3个月；IRC评估的ORR为30%，DoR为5.1个月。

　　鲁比卡丁最常见（≥20％）的不良反应：白细胞减少症、淋巴细胞减少症、疲劳、贫血、中性粒细胞减少、肌酐增加、丙氨酸转氨酶增加、血糖水平升高、血小板减少、恶心、食欲下降、肌肉骨骼疼痛、白蛋白减少、便秘、呼吸困难、钠减少、天冬氨酸转氨酶增加、呕吐、咳嗽、血镁水平降低和腹泻等。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：鲁比卡丁/卢比卡丁(ZEPZELCA)可以用于治疗复发性小细胞肺癌吗？

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