首个口服GLP-1RA索马鲁肽：期待很丰满，现实很骨感；semaglutide（索马鲁肽）是一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。GLP-1RA具有血糖依赖性强效降糖、不增加低血糖风险、降低体重、轻度降压等优点，而且大部分药物还被证实了心血管获益。2005年以来，已有7种GLP-1RA获批，其中4种为周制剂。

　　而在指南中，GLP-1RA与同样炙手可热的SGLT-2i的治疗地位直线提升，成为合并CVD患者的一线或二线首选药物之一。

　　尽管多种GLP-1RA周注射剂已上市，但皮下注射还是令人生厌，口服仍被期待，尤其对于需长期用药的慢性病来说。但就像胰岛素一样，口服多肽GLP-1RA分子很容易被胃肠道内的蛋白酶和胃酸破坏而难以被吸收。百年来，对多肽适当修饰使足够药物被胃肠道吸收起效一直是个难以企及的技术难题。约3个月前，FDA正式批准诺和诺德Rybelsus（口服索马鲁肽的商品名）上市！用一张珍贵的优先审评券换来的提前4个月的获批，足以看出口服索马鲁肽在该公司未来的重要战略产品地位。

　　口服索马鲁肽获批上市的主要依据是共8845例T2DM患者的10项PIONEER系列3期临床研究，可谓投入巨大！主要研究结果都已公布。系列研究分别将其与安慰剂、SGLT-2i恩格列净、DPP-4i西格列汀、利拉鲁肽皮下注射及胰岛素方案进行了降糖及减重有效性和安全性比较，也包括对慢性肾病和心血管安全性的研究。

　　1.单药治疗：在703例新诊T2DM患者中进行的为期26周的安慰剂对照的双盲PIONEER-1研究结果显示，口服索马鲁肽3mg、7mg和14mg的HbA1c降幅分别为-0.9%、-1.2%和-1.4%，而安慰剂组为-0.3%。仅7mg组和14mg组较安慰剂组（-2.3 kg,-3.7 kg vs-1.4 kg）有明显的体重降低。

　　2.与SGLT-2i比较：PIONEER-2是在816例二甲双胍控制不佳的T2DM患者中进行的一项开放标签的RCT研究。26周和52周时，口服索马鲁肽14mg分别降低HbA1c 1.4%和1.3%，均显著强于25mg恩格列净的0.9%和0.8%。26周时，两组减重相似（-4.2 kg vs-3.8 kg），而52周时口服索马鲁肽组更强（−4.7kg vs−3.8 kg，P=0.0114）。

　　3.与DPP-4i比较：PIONEER-3和7是1~2种OADs基础上联用口服索马鲁肽或西格列汀26周或52周，口服索马鲁肽7 mg和14 mg在HbA1c降幅和体重降低方面均显著强于西格列汀，52周时分别为-1.3%vs-0.8%和-2.6 kg vs-0.7 kg。

　　4.与其他GLP-1RA比较：PIONEER-4结果显示，771例二甲双胍±SGLT-2i控制不佳的患者中，26周时口服14mg索马鲁肽组HbA1c降幅与1.8mg利拉鲁肽组相似（-1.2%vs-1.1%），而52周时更强（-1.2%vs-0.9%），在减重方面更强（-4.4 kg vs-3.1 kg）。

　　5.联用胰岛素与单用胰岛素比较：PIONEER-8结果显示，在胰岛素+二甲双胍的基础上联用3mg，7mg或14mg口服索马鲁肽治疗26周，在HbA1c降低和体重降低方面均优于单用胰岛素，而且还可节省胰岛素剂量16~17U。

　　综上PIONEER系列研究，口服索马鲁肽降糖减重效果较强但谈不上突出：7mg及14mg/天单用可降低HbA1c 1~1.8%，减重2~5kg；2）14mg/天仍稍弱于索马鲁肽周注射剂1mg/周（间接比较），与利拉鲁肽1.8mg相当或略强，较SGLT-2i抑制剂多降HbA1c 0.5%，多减重0.5~1kg。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索马鲁肽/司马鲁肽(SEMAGLUTIDE)的作用机理和适应症以及用法

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