胰岛素仍是治疗糖尿病最重要也是使用最多的药物，改变时效或剂型提高用药依从性是目前胰岛素研发的主要方向。新型长效胰岛素Tresiba（德谷胰岛素）目前在国内上市，与甘精胰岛素相比，具有更长的半衰期，优势在于每日一次注射前提下可以更灵活地选择注射时间，其降糖作用与甘精胰岛素相似，且低血糖，尤其夜间低血糖发生风险显着低于甘精胰岛素。而突破性的胰岛素周制剂目前距离上市仍需一段时间。
自诺和诺德公司宣布放弃口服胰岛素研发后，目前有Diasome公司的HDV-Ⅰ和Oramed公司的ORMD-0801胰岛素胶囊可能进入Ⅲ期临床，但目前clinicaltrals.gov均未查到两种药物Ⅲ期临床的信息。
1、葡萄糖激酶受体激动剂（glucokinase activator，GKA）：
GKA是体内葡萄糖代谢的限速酶，在胰腺β细胞决定葡萄糖刺激的胰岛素分泌速率；在肝脏催化产生6-磷酸葡萄糖，促进糖原合成，还可以抑制胰腺α细胞胰高糖素的分泌，以及调节肠促胰素GLP-1和肠抑胃肽的释放，达到控制血糖的目的。目前全球有3个GKA在中国开发，其中华领医药的HMS5552正在中国开展两项III期临床试验，并有多项临床试验同时在全球布局。
2、SGLT1/2受体抑制剂：
SGLT1/2双抑制剂索格列净通过抑制胃肠道SGLT1减少胃肠葡萄糖吸收，同时抑制肾小管SGLT2减少肾脏葡萄糖吸收而达到不依赖胰岛素的降糖作用。在1型糖尿病患者中已完成的临床Ⅲ期研究，结果表明在优化胰岛素背景下，索格列净对比安慰剂可以明显降低HbA1c水平，改善1型糖尿病患者体重，降低平均每日胰岛素注射剂量和伴高血压患者收缩压水平，但研究发现，索格列净组酮症酸中毒不良事件发生率高于安慰剂组（8.6%比2.4%）。目前欧盟已批准索格列净用于1型糖尿病患者治疗。
3、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活剂：
AMPK作为能量感受酶，可以降低肝脏葡萄糖生成，促进脂肪酸氧化，增强肌肉葡萄糖摄取，也是二甲双胍治疗糖尿病的主要靶点。Betagenon公司研发的治疗2型糖尿病的同类首创AMPK激动剂O304在临床Ⅱ期试验中取得可喜结果。该研究纳入49例服用二甲双胍的2型糖尿病患者，分别接受O304和安慰剂治疗，在治疗后第28天，两组绝对和相对空腹血糖水平出现统计学差异，但目前未见进一步研究信息。
4、胰高糖素受体拮抗剂（glucagon receptor agonist，GRA）：
GRA通过抑制α细胞产生和分泌的胰高血糖素与其受体结合进而抑制糖异生和肝糖原分解。目前完成Ⅱ期临床研究的有Ligand公司的LGD-6972和礼来公司的LY2409021两种，前者在服用二甲双胍的166例2型糖尿病中与安慰剂对比，12周HbA1c自基线的变化显着降低，最高剂量组达到1.2%，且安全性和耐受性良好。后者在Ⅱa期和Ⅱb期采用不同剂量组对比安慰剂，HbA1c最高可降低0.92%，具有统计学意义，低血糖发生率与安慰剂组无差异，但轻度增加转氨酶水平[25]。两个药物完成Ⅱ期临床研究后目前clinicaltrals.gov尚未查见进一步信息。
5、GLP/GIP双激动剂
礼来公司研发的LY3298176为GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体双激动剂，是一种脂肪酸修饰的39aa合成肽，每周一次皮下给药治疗2型糖尿病。与选择性GLP-1受体激动剂相比，GIP/GLP-1双受体激动剂具有更大效力，尤其是在减肥方面。其2期临床试验显示，治疗26周时，LY3298176在葡萄糖控制和体重降低方面优于度拉糖肽，具有可接受的安全性和耐受性。目前该药已进入III期临床阶段。
其他新靶点的降糖药物还有游离脂肪酸受体1激动剂、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、G蛋白偶联受体119激动剂等，但几乎都处于临床前、Ⅰ、Ⅱ期或停止研发状态。但随着研究的深入也可能开发出更多新的产品。
综上所述，目前糖尿病治疗理念已从单一降糖转变为全面预防心血管事件前提下控糖治疗，而降糖新药的研发也逐渐兼顾降糖疗效与风险、体重管理、血压、血脂、蛋白尿等心血管危险因素，最终有助于糖尿病患者心血管事件的全面预防。糖尿病治疗新药盘点（上）
参考文献：
[1] 陈大伟 冉兴无,糖尿病新药热点.[J] 中华糖尿病杂志, 2018,10(2) : 103-106
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