曲格列汀(SYR-472)是一种新型的二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂，于2015年3月在日本批准使用，由日本武田（Takeda）制药公司开发。曲格列汀参与灭活肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，通过增加胰岛素生物合成和分泌以及抑制胰高血糖素分泌来帮助调节葡萄糖稳态。因此，通过抑制DPP-4酶，使高血糖的胰岛素水平升高。

　　1、曲格列汀的药效学

　　在涉及日本2型糖尿病（T2DM）患者的2期和3期研究中已经观察到曲格列汀药效学的证据，均显示出对DPP-4酶的有效抑制作用。在接受曲格列汀单药治疗1周和连续12周的患者中，使用100mg曲格列汀7天后，DPP-4活性的平均抑制率为77.4%，而安慰剂组为2.4%。在使用100mg曲格列汀每周1次或25mg阿格列汀每日1次治疗24周后，对DPP-4的抑制作用均无显着差异。曲格列汀对DPP-4的平均抑制率呈剂量依赖性。

　　2、曲格列汀的药动学

　　在一项健康成人的药代动力学（PK）研究中，单剂量后血液中曲格列汀浓度迅速增加，平均Tmax为1.3小时，平均T1/2（0-72）和平均T1/2（0-168）分别为18.5小时和54.3小时。另一项同样在健康个体中进行的研究表明，重复剂量的曲格列汀没有明显的积累，在第1天和第14天的Cmax值分别为544.3和602.6 ng/ml，曲线下面积(AUC)值分别为5572.3[AUC（0?inf）]和5292.9[AUC（0?t）] ng·h/ml。

　　3、曲格列汀的安全性

　　曲格列汀主要通过肾脏排泄，肾功能障碍患者的 Cmax 和 AUC 值会增加。因此，曲格列汀禁用于严重肾功能损害或终末期肾功能衰竭的患者，中度肾功能损害的患者剂量应减少至每周一次50 mg。在一项涉及中度肝功能障碍患者的小型PK研究中，AUC(0-inf)比健康成人高5.1%，Cmax低4.3%，肝损伤患者不太可能需要调整剂量。

　　在一项随机、双盲、非劣效性3期研究中发现曲格列汀、阿格列汀和安慰剂治疗组的不良事件总体发生率相似，而且在两组间的个体事件发生率上也没有明显的差异。各组中最常见的不良事件是鼻咽炎,大多数不良事件的严重程度为轻度或中度,曲格列汀组导致不良事件的发生率略高于阿格列汀组或安慰剂组。在阿格列汀组中，只有1例患者报告了轻度的低血糖,任何治疗组均未出现胰腺炎。

　　4、曲格列汀与阿格列汀的降糖作用对比

　　曲格列汀每周1次与阿格列汀每日1次的有效性和安全性的研究结果显示，100mg曲格列汀每周1次并不低于25mg阿格列汀每日1次，且曲格列汀在降低糖化血红蛋白浓度和空腹血糖方面明显优于安慰剂。

　　5、小结与展望

　　我国糖尿病的患病率大约为11.5%，临床上认为，糖化血红蛋白的含量是控制血糖的重要依据,由于我国大多数糖尿病患者不按照医嘱服药，导致糖化血红蛋白没有达到有效的控制而使病情恶化。DPP-4抑制剂能与DPP-4活性部位发生竞争性结合，使DPP-4的催化活性得到降低，使GLP-1的降解速度减慢而降低血糖。曲格列汀每周一次的剂量对T2DM患者显示出持续的疗效，通过减少给药时间，可预防或减少并发症的风险，提高患者的用药持久性和依从性。在长期治疗期间改善患者的服药依从性对于保持良好的血糖控制很重要，这可能会防止或减轻糖尿病并发症的产生。

　　已发表的2期和3期研究表明，每日一次的DPP-4抑制剂与曲格列汀对T2DM的疗效相当，而且由于给药频率较少，可改善依从性。迄今发表的数据表明，曲格列汀与其他每日一次和每周一次的DPP-4抑制剂具有相当的安全性，并且与其他降糖药联合使用时耐受性良好。但是，当曲格列汀与磺酰脲类降糖药联合使用时，低血糖的发生率显着增加，在药物联用时应格外注意。

　　需要进一步评估曲格列汀的安全性，包括肝或肾功能受损的患者，或心血管风险增加的患者，以及从安全的角度调查每周一次服用后曲格列汀血药浓度突然增加的影响。总的来说，曲格列汀对于生活方式或其他降糖药对血糖改善不佳的T2DM患者，或许是一种有效的、耐受性良好的选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：二型糖尿病降糖药曲格列汀/曲格列丁(TRELAGLIPTIN)一周一次口服给药？

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