目前在2型糖尿病(T2DM)的综合管理中强调全程管理的理念。无论是中国指南还是国外主流的美国糖尿病学会（ADA）指南、欧洲糖尿病研究协会（EASD）指南都倡导以患者为中心，制定个体化治疗目标以实现和维持血糖控制。2020版《中国2型糖尿病防治指南》中提到，在经过调节饮食和运动的生活方式以及二甲双胍一线降糖药物治疗后HbA1c仍未达标的情况下，还有多种药物治疗方案可供选择，包括口服类降糖治疗或者注射类降糖治疗。其中，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、心力衰竭、慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，推荐胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或者钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。在2022版ADA颁布的《糖尿病诊疗标准》中，虽然二甲双胍不再作为一线用药的必须选择，但治疗宗旨依然遵循以患者为中心、兼顾合并症的治疗需求。因此，降糖药物的选择是基于患者的具体情况而定，包括共病、体重、低血糖风险、经济基础和个人偏好等，GLP-1RA属于其中的治疗选择之一。国内已有多款皮下注射GLP-1RA上市，这类药物具有丰富的试验数据证实其降糖疗效、安全性，以及对心血管代谢和心血管结局的改善。诺和诺德公司已研发出全球首个口服GLP-1RA制剂——索马鲁肽，在公司研发过程中依然秉承收集大量安全性和有效性临床证据的宗旨，使得在T2DM管理路径中，通过各种单药、联合用药治疗方案，来满足以患者为中心的众多个体化的需求。索马鲁肽的诸多III期临床研究称为PIONEER系列研究，即Peptide InnOvatioN for Early diabEtes tReatment（译为“为糖尿病早期治疗进行的肽类革命”）。

　　PIONEER系列研究关于疗效目标的评估有两种方法：治疗策略估计目标和试验药物估计目标。治疗策略估计目标评估了所有随机化患者的治疗效果（包含了试验中已经停用试验药物或使用补救治疗药物的患者）。试验药物估计目标评估了一直接受试验药物治疗的随机化患者（不包含停用试验药物和使用补救治疗药物的患者）。本文展示的统计结果主要为试验药物治疗目标的结果。

　　新诊断的T2DM患者一般在控制饮食和运动的基础上，如HbA1c仍未达标则需启动降糖药物干预治疗。通常首先采用二甲双胍单药治疗。但部分可能对二甲双胍不耐受或因合并肾功能不全，导致该治疗无法满足进一步的治疗需求。2022版ADA指南明确指出，根据个体化的治疗原则首先考虑是否合并心血管疾病及其高危人群等选择用药，不再将二甲双胍作为必须的一线药物。因此一些新型药物如GLP-1 RA、SGLT2i具有首选的优势。而口服GLP-1 RA索马鲁肽的问世使这一方案更易实施。PIONEER 1研究是针对早期新诊断T2DM患者，评估在控制饮食及运动基础上的单药口服降糖方案。患者随机接受索马鲁肽或安慰剂，随机按照1:1:1:1分为索马鲁肽3mg、7mg、14mg组或安慰剂组。治疗26周后，所有剂量的索马鲁肽与安慰剂相比均可显著降低HbA1c(P值均＜0.001)。与安慰剂相比，7mg和14mg的索马鲁肽减重作用也具有统计学意义(分别为P=0.01和P＜0.001)。其降糖和减重疗效具有剂量相关性。此研究为索马鲁肽用于早期新诊断T2DM的起始口服降糖治疗提供了循证依据。

　　临床上，早期T2DM患者单药口服降糖治疗之后血糖仍然不能达标者，国内外指南均推荐尽早联合治疗以获得更早的血糖达标，更有效地避免远期并发症的发生和发展。关于如何选择另外一种口服降糖药物，PIONEER 2研究对这类患者进行了探索，即以二甲双胍为基础治疗药物，将索马鲁肽14mg或恩格列净25mg作为二联口服用药，比较两组降糖方案的有效性。结果显示二甲双胍联合索马鲁肽治疗26周后，较联合恩格列净片具有更显著的降糖疗效和更高的HbA1c达标率（P值均＜0.0001)。因此，联合索马鲁肽可以作为二甲双胍治疗不达标患者优选的新组合。

　　以往对于二联口服降糖治疗后血糖仍然不达标的患者，可能建议外源性补充胰岛素或联用非胰岛素类注射用降糖药，但也可以继续使用三联口服降糖药物来控制血糖。随着首个口服GLP-1RA——索马鲁肽的诞生，对坚持选择口服降糖药物治疗者提供了更大的自由空间。PIONEER 3、4、7研究是针对经过1~2种口服降糖药治疗后血糖仍不能达标的患者，联合索马鲁肽与联合西格列汀或利拉鲁肽的降糖和减重疗效进行比较。

　　PIONEER 3研究是在二甲双胍联合/不联合磺脲类药物基础上，将T2DM患者按照1:1:1:1随机分为4组，即每天口服索马鲁肽3mg、7mg或14mg或西格列汀100mg，持续78周。第26周时，7mg和14mg剂量的索马鲁肽在降低HbA1c和减重方面均优于西格列汀(P值均＜0.001)。另外，PIONEER 7研究比较了在1~2种口服降糖药物背景下索马鲁肽与西格列汀的疗效与安全性，不同点在于该试验设计允许索马鲁肽组根据患者血糖达标情况灵活调整索马鲁肽剂量。对比西格列汀100mg治疗52周后，索马鲁肽灵活剂量组患者HbA1c达标率显著高于西格列汀组（P＜0.0001），并且降糖、减重效果均优于西格列汀（P＜0.0001)。

　　PIONEER 4研究是在二甲双胍联合/不联合SGLT2i的T2DM患者中，以2:2:1的比例随机接受索马鲁肽(剂量逐步递增至14mg)、皮下注射利拉鲁肽(剂量逐步递增至1.8mg)或安慰剂治疗。第26周时，索马鲁肽较皮下注射利拉鲁肽和安慰剂的HbA1c下降幅度（分别为P＜0.01和P＜0.0001）和减重疗效 (P值均＜0.0001) 均更大，并延续到第52周。

　　基于上述3项研究的结果不难看出，在经过1~2种口服降糖药治疗后血糖仍不能达标的患者，如果有意愿继续选择口服降糖方案，索马鲁肽不失为一种睿智的选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：2型糖尿病药物司马鲁肽/索马鲁肽(RYBELSUS)的使用说明

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