乙肝目前没有特别好的药物治疗,本次主要介绍的是核酸聚合物(Nucleic acid polymers (NAPs))类在研乙肝新药,此类新药目前已知信息较多的要数Replicor公司的几款在研新药,分别是:REP 2055 、REP 2139、REP 2165。其他公司暂未发现有较多此类新药信息公布。该类新药的作用主要是通过干扰乙肝表面抗原(HBsAg)的产生来实现功能性治愈慢乙肝的目的。而随着对该类药物研究的深入,发现其还具有后抗病毒效应(post-entry antiviral effects)等作用。本类药物目前已有几款正在进行Phase II期临床研究。在AASLD年会上由于正在进行的临床研究获得了较令人兴奋的消息,于是,Replicor公司又将该消息在late breaking poster presentation环节进行展示。
编号942乙肝新药介绍,核酸聚合物(NAPs)通过阻断感染细胞的HBV亚病毒颗粒(SVPs)的释放,实现对乙肝表面抗原的清除,在几项在慢乙肝和慢乙肝/慢丁肝患者的概念验证临床研究中已经证实了其作用。存在于肝细胞中的丁肝病毒使用的是跟 SVPs 相同的分泌路径,然而,在最近完成的 REP 301 (NCT02233075) 研究中观察到所有患者,在基于核酸聚合物的联合治疗上能使 HDV RNA 快速和高达几个log的深度降低。HDV RNA对核酸聚合物治疗的快速应答,甚至在这些HBsAg (SVP)应答较差的患者中,提示表现出来的抗病毒作用机制不是先前掌握的和对 HDV 的选择性作用。
用荧光偏振法(FP)测定蛋白质与核酸聚合物的相互作用。该方法的性能已经经核酸聚合物和其他临床评价硫代磷酸寡核苷酸(PS-ONs)验证,使用的是具有与硫代磷酸寡核苷酸已知的相互作用的血清蛋白。这FP法随后被用来探测核酸聚合物与全长HBsAg(ayw株、来自乙肝病毒感染者具有免疫活性的血清)的相互作用,重组preS1和preS2(Prospec-Tany Technogene Ltd, Israel)和重组S-HDAg 和 L-HDAg(在哺乳动物细胞中产生,MyBioSource,美国)。
结果显示,随着临床活性的NAPs代表REP 2055和REP 2139和其他临床评价的PS-ONs被观察到,FP信号的增加,且伴随着白蛋白,凝血酶和纤维蛋白,并产生类似于以前建立的相互作用动力学。与preS1, preS2 或 HBsAg 的相互作用在REP 2055和REP 2139中并未观察到。然而,REP 2139被观察到跟S-HDAg和L-HDAg(REP 2055 没有进行测试)这两者都有作用。随着各种REP 2139类似物的额外的结合研究表明,NAP 与 L-HDAg 的相互作用是量性和磷硫酰化依赖(两性)与S-HDAg 的相互作用则是量性磷硫酰化独立性(阴离子性)。
这些结果提示,临床上观察到的 NAPs 的直接抗丁肝病毒作用是来自跟S-HDAg和L-HDAg的相互作用。虽然还有待证实,这些相互作用提示NAPs直接干扰着 HDV RNA 复制,以及HDV的核糖核蛋白核心组件(活性主要分别取决于S-HDAg L-HDAg)的组装。核酸聚合物 与 HBsAg 的相互作用的缺失是跟以前的报道的数据相一致的,并提示NAP抑制HBV SVP 和 HDV 的释放是由跟宿主蛋白的相互作用驱动的。
最后,在该次会议上Replicor公司还公布了REP 401研究(NCT02565719)的部分随访数据,此次看到的临床数据令人感到欣喜。在该研究中,受试患者接受在研乙肝新药REP 2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)和聚乙二醇化干扰素α2a(peg-IFN)联合治疗。在参与试验的10名患者中,8名患者在治疗结束时,感染状况都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL, HBV DNA < 10IU/mL) ,同时伴随着治疗性的肝脏炎症和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗体产生,高达 223,055 mIU/mL。在移除所有的药物后,这种功能性控制的情况在80%的患者中获得保持,已有可用的数据显示,24周后有4名保持着,12周后3名保持着,4周后有1名保持着。