乙肝病毒（HBV）属于嗜肝病毒，目前对其生物学特性及其所诱导的免疫应答反应的了解主要来自于外周血中的HBV，而非肝内病毒的研究。肝脏的细胞组成和外周血完全不同，且乙肝病毒仅在肝内复制，因此肝组织应该是研究HBV和宿主相互作用的最重要部位。HBV感染期间的宿主-病毒相互作用多年来一直是充满争议的话题，细胞培养系和动物模型的研究结果各异。Lebosse等对未治疗的慢性乙型肝炎患者的肝组织学标本进行分析，首次为肝内固有免疫应答途径的宿主基因表达及其与HBV标志物的相关性提供了综合性数据。
多年前Chisari团队的一项开创性研究发现感染HBV的黑猩猩在感染早期，肝内并未发现基因表达的变化，提示受感染肝细胞不能识别HBV。相反，HBV可同时在肝内和体外肝细胞系中诱导受感染的土拨鼠的干扰素刺激基因（ISG）表达增加。近期的一项全基因组关联（GWAS）研究同样强调固有免疫和III型干扰素在慢性HBV感染中的重要性。乙肝病毒感染与HCV不同，目前普遍认为HCV可以诱导强效的固有免疫应答。由于采集患者肝组织标本存在一定的困难，因此大部分病毒翻译水平的研究主要分析患者外周血中的病毒应答反应，在一定程度上限制了HBV免疫发病机制的研究进展。
慢性乙肝病毒感染的自然史也是一个因素，根据病毒复制情况，病毒抗原表达和ALT水平具有不同的临床分期。自然史的分期定义中血清和肝内HBV DNA的波动水平，肝内HBeAg、HBsAg、ALT、前基因组RNA（pgRNA）和共价闭合环状DNA（cccDNA）的差异可能影响慢性HBV感染的固有免疫应答。事实上，我们近期发现不同临床分期的患者外周血中ISG的表达水平不同，提示病毒对血白细胞存在直接或间接的调节作用。Lebosse等的研究还进一步探讨了在主要的固有免疫应答途径中肝内宿主基因表达和与之相关的HBV标志物的表达。研究对来自法国和意大利两个中心的105例未治疗慢性乙型肝炎患者行肝活检采集肝组织标本，并以9例接受腹部或胆囊手术患者的正常肝组织样本为对照组。
研究发现，与慢性HCV感染的肝脏不同，慢性HBV感染患者的肝组织与对照组相比，在所分析的67个固有免疫基因中，大部分基因出现下调。这些下调的基因包括参与I/III型干扰素信号转导的基因和不同的Toll样受体。在慢性HCV感染的肝脏中高表达的抗病毒效应基因，如RASD2、USP18、ISG15和OAS，在慢性HBV感染的肝脏内的表达也有所下降。相反，与对照组的肝组织标本相比，HBV感染患者肝内仅发现5个基因（AXL、DBNMT3A、 PML、PPP2R1A和STAT2）高表达。
为明确乙肝病毒对肝内固有免疫基因的调节作用，研究者进一步分析了肝内和外周血中的病毒复制标志物，包括HBV DNA、 cccDNA、pgRNA、HBsAg定量和HBeAg定性结果。病毒标记物、组织病理评分或ALT水平与肝内固有免疫基因转录均无相关性。部分病毒标志物水平虽然在肝细胞内可以呈1000倍的增长，但在宿主基因表达方面却没有明显差异。肝内基因表达下调与HBeAg状态无关。然而，在HBeAg阴性患者中，以8.1×103 IU/mL为HBsAg定量界值，部分基因在HBsAg高水平的患者中表达下调。虽然目前尚无法明确HBsAg在下调固有免疫基因方面的具体作用，这仍是一个有趣的发现。
Lebosse等的研究第一次在大样本患者队列中具体阐明了慢性HBV感染后肝内固有免疫基因与健康者不同的表达。该研究最主要的2个结论分别是：（1）未治疗慢性乙型肝炎患者中的肝内固有免疫应答下调；（2）血清HBsAg水平，而非肝内HBV，可以影响宿主肝内固有免疫应答的下调程度。这些全新的发现进一步揭示了慢性HBV感染时肝内的免疫应答类型。目前正在探索免疫刺激复合物治疗和清除HBV，因此，这些发现具有非常重要的临床意义。
添加康必行顾问，想问就问
