临床工作中，经常有患者提出这样的问题：核苷（酸）类药物需长期服用，是否应将最好的药物留到最后应用？乙肝病毒变异发生在其复制过程中，乙肝治疗后，如果病毒水平下降很慢，复制就会很活跃，发生耐药变异的机率自然会升高。只有尽快将病毒水平降低到极限（检测不到水平），减少复制的发生，变异才会减少。这是防止耐药发生最重要的环节。
有研究表明，在已发生拉米夫定耐药的患者中，换用恩替卡韦治疗5年的累积基因型耐药发生率高达51%。如果治疗最初选择疗效相对差的药物，发生耐药后，再更换恩替卡韦或替诺福韦酯，疗效也不会理想，这期间必然会带来肝脏损伤，病情进展。因此，初始选择最强效的抗病毒药物，才是减少耐药、保证疗效的根本。
此外，长期用药必须考虑药物使用中的安全性问题，核苷酸类药物现在报道的对钙磷代谢及骨密度的影响，在短期用药过程中表现不明显，但长期使用过程中，尤其是对已有慢性肾脏疾病患者的影响应该给予高度关注。乙肝新药TAF，完美的避开了肾脏和骨骼毒性，疗效与替诺福韦酯相当，绝对是一线治疗优选。
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