2016年11月10日美国FDA批准TAF用于治疗成人慢性乙型肝炎病毒感染的代偿性肝病。

　　2018年11月8日TAF在中国上市，用于慢性乙型肝炎（HBV）成人及青少年（12岁及以上，体重≥35公斤）患者的治疗。

　　商品名：Vemlidy（韦立得）

　　通用名：TAF（富马酸丙酚替诺福韦片）

　　厂家：吉利德

　　规格：25mg*30

　　推荐剂量：

　　①每次25mg，每日一次，与食物同服。

　　②检测：在TAF启动前，对患者进行HIV感染检测。单独使用TAF不应用于HIV感染患者。在使用TAF之前或在使用TAF时，以及在按照临床适当的时间表进行治疗期间，评估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率、尿葡萄糖和尿蛋白。同时评估慢性肾病患者血清磷水平。

　　③肾功能损害：TAF不推荐用于没有接受慢性血液透析的肌酐清除率低于15ml/min的患者。对慢性血液透析患者，在血液透析日，给予TAF后血液透析。

　　④肝损害：TAF不推荐用于失代偿性(Child-Pugh B或C)肝损害患者。

　　乙肝相关指标

　　乙肝五项也称为乙肝两对半，依次为：

　　①    乙肝表面抗原（HBsAg）

　　②    乙肝表面抗体（抗-HBs）

　　③    乙肝e抗原（HBeAg）

　　④    乙肝e抗体（抗-HBe）

　　⑤    乙肝核心抗体（抗-HBc）。

　　HBV DNA：HBV-DNA即乙肝病毒的脱氧核糖核酸（即乙肝病毒基因）。HBV-DNA是HBV感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA阳性，提示HBV复制和有传染性。HBV-DNA越高表示病毒复制越厉害，传染性强。

　　血清转换：将血清中无法检测到抗体至能够检测到抗体的这个“转换点”定义为血清转换。

　　适用人群

　　符合乙型肝炎抗病毒治疗指征的乙肝患者及肝硬化患者，初期治疗可以选择TAF。

　　对于阿德福韦、拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦等核苷类药物单药发生耐药或应答不佳的患者。

　　联合治疗患者，如果在联合治疗期间病毒应答良好，HBV DNA保持在可检测值的下限，可以换用TAF，既保持了良好疗效，还减轻了药物毒性对肾小管造成的伤害，另一方面，也降低了患者服药负担。

　　拉米夫定耐药，使用阿德福韦或TDF出现肾损害的患者，或由1片恩替卡韦增至2片剂量的患者。

　　阿德福韦单药治疗效果不佳，HBV DNA一直没转阴的患者。

　　患有糖尿病或肾损伤、骨质疏松严重的患者。

　　作用原理

　　替诺福韦艾拉酚胺（下面皆用TAF）是替诺福韦（TDF）的前体药物（作者注：前体药物是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物），可以在抵达肝脏之前不产生效应，在抵达肝脏之后，大部分药物在肝细胞内水解为TDF，TDF进一步被替诺福韦二磷酸，替诺福韦二磷酸通过抑制乙肝病毒的核酸逆转录酶，终止DNA链的复制，从而抑制乙肝病毒的复制分裂，如下图所示。

　　临床数据

　　TAF治疗成人慢性乙型肝炎病毒感染代偿性肝病的疗效和安全性，基于两项随机、双盲，主动对照试验的48周数据，试验108（425人）和试验110（873人）。

　　试验108中，招募HBeAg（乙型肝炎E抗原，衡量传染性的指标）阴性、经过治疗和未经治疗的代偿性肝病患者，这些患者没有腹水、肝性脑病、静脉曲张出血、INR <1.5x ULN、总胆红素<2.5x ULN和白蛋白>3.0 mg/dL，患者平均年龄46岁，61%男性，72%是亚裔，B、C、D型乙肝占比分别为24%、38%、31%，21%的患者经受过包含恩替卡韦、拉米夫定、TDF和其他药物的既往治疗，基线时、平均血浆HBV DNA为5.8log10 IU/mL，平均血清ALT为94 U/L，9%的患者有肝硬化病史。按照2：1的比例随机分配成TAF组（285人，25mg口服，一天一次）和TDF组（140人，口服300mg，一天一次），治疗48周。

　　试验110中，招募HBeAg（乙型肝炎E抗原，衡量传染性的指标）阳性、经过治疗和未经治疗的代偿性肝病患者，患者平均年龄38岁，64%男性，82%是亚裔，B、C、D型乙肝占比分别为17%、52%、23%，26%的患者经受过包含阿德福韦、恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定、TDF和其他药物的既往治疗，基线时、平均血浆HBV DNA为7.6log10 IU/mL，平均血清ALT为120 U/L，7%的患者有肝硬化病史。按照2：1的比例随机分配成TAF组（581人，25mg口服，一天一次）和TDF组（292人，口服300mg，一天一次），治疗48周。

　　两组试验的主要终点是第48周时血浆HBV DNA水平低于29IU/mL的受试者的比例，其他终点包括试验110中ALT正常化、HBsAg消失和血清转换以及HBeAg消失和血清转换的受试者比例。

　　结果如下：

　　试验结果表明，经过48周治疗后，对于HBeAg阴性的患者、两组低于29IU/mL的受试者比例为94% VS 93%，对于HBeAg阳性的患者、两组低于29IU/mL的受试者比例为64% VS 67%。在试验108中，在第48周达到HBV DNA <29IU/mL的肝硬化受试者的比例在TAF组中为92％（22/24），在TDF组中为93％（13/14）。在试验110中相应的比例分别为TAF组和TDF组的63％（26/41）VS 67％（16/24）。

　　此外，如上图所示，在AASLD标准下，试验110中、TAF组和TDF组的ALT正常话比例为45% VS 36%，TAF组和TDF组HBeAg消失的比例为14% VS 12%、血清转化比例为10% VS 8%。

　　综上试验说明，25mg的TAF可以达到300mgTDF的同等效果，不足TDF十分之一的剂量、从而大大降低了肾毒性和骨质疏松风险。

　　不良反应

　　TAF组最常见的不良反应有：头痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽等。如上图所示，临床研究试验数据显示TAF主要不良反应有头痛（9%）、腹痛（7%）、疲乏（6%）、 咳嗽（6%）、恶心（5%）、背痛（5%）。在Study108和Study110中，少于5%的受试者出现其他不良反应，包括呕吐、皮疹和胀气。

　　TAF组最常见的实验室异常数据有：ALT (>5 x ULN)（8%）、低密度脂蛋白胆固醇(禁食)(>190 mg/dL)（6%）、尿糖(> 3 +)（5%）、AST (>5 x ULN)（3%）、肌酸激酶(≥10 x ULN)（3%）、血清淀粉酶(>2.0 x ULN)（3%）。

　　警告注意事项

　　1

　　停药后乙型肝炎严重急性加重

　　停止包括TAF在内的抗乙肝治疗可能导致乙型肝炎的严重急性加重。停止TAF治疗的患者应在停止治疗后至少几个月的临床和实验室随访中密切监测。如果适当，可能需要恢复抗乙肝治疗。

　　2

　　同时感染HBV和HIV-1的患者发生HIV-1耐药性的风险

　　由于存在HIV-1耐药的风险，不建议单独使用TAF治疗HIV-1感染。TAF对HBV和HIV-1同时感染的患者的安全性和有效性尚未确定。在开始TAF治疗之前，应向所有HBV感染患者提供艾滋病毒抗体检测，如果检测呈阳性，应使用适当的抗逆转录病毒联合治疗方案，该方案建议同时感染HIV-1的患者使用。

　　3

　　新发或加重肾功能损害

　　在动物毒理学研究和人体试验中，都有使用替诺福韦高活性化合物后出现肾损害包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征(肾小管损伤伴严重低磷血症)的报道。在TAF的临床试验中，还没有范科尼综合征或近端肾小管病变(PRT)的病例。

　　服用替诺福韦高活性化合物的肾功能受损患者和服用包括非甾体类消炎药在内的肾毒性药物的患者发生肾相关不良反应的风险增加。

　　在开始TAF之前或开始TAF时，以及在按照临床适当的时间表使用TAF治疗期间，评估所有患者的血清肌酐、肌酐清除率、尿葡萄糖和尿蛋白。在慢性肾病患者中，也要评估血清磷。出现明显肾功能下降或范科尼综合征的患者停止TAF治疗。

　　4

　　乳酸性酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性

　　单独使用核苷类似物或联合其他抗逆转录病毒药物，包括TDF(替诺福韦的另一种前药)导致乳酸性酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝肿大的病例，包括致命病例已被报道，凡出现临床或实验室结果提示乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(即使没有明显的转氨酶升高，也可能包括肝肿大和脂肪变性)的患者，应暂停使用TAF治疗。

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