TDF和替诺福韦二代(TAF)都属于无环核苷酸类似物，是替诺福韦（TFV）的前体。无环核苷酸类似物具有独特的、有利的细胞内药理作用，这使得它们相对于核苷类似物具有体内药效显著、给药间隔时间长以及安全性更好的优。

　　经过对大量分子实体药物的筛选和测试，经过反复的失败、尝试、权衡，十几年后，Lee博士及同事终于获得了替诺福韦二代(TAF)。

　　替诺福韦二代(TAF)通过被动扩散和主动摄取（通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3，OATP1B1和OATP1B3）两种方式进入肝细胞，被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后，替诺福韦二代(TAF)主要由羧酸酯酶1(CES1)水解，组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。替诺福韦二代(TAF)主要经粪便排泄，不到1%经肾脏排泄。

　　高血浆稳定性

　　替诺福韦二代(TAF)具有高蛋白结合率（80%）；其体外血浆半衰期达90 min，达TDF的200倍（0.4 min），在血浆中更稳定,。

　　高细胞内浓度

　　靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。替诺福韦二代(TAF)能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取替诺福韦二代(TAF)，摄取率约65%。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。

　　鉴于以上特征，替诺福韦二代(TAF)与TDF相比，有着显著更低的替诺福韦（TFV）Cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布。25 mg或更少剂量的替诺福韦二代(TAF)与300 mg剂量的TDF相比，剂量不到1/10，全身暴露减少90%以上，而肝细胞中抗病毒活性成分TFV-DP的浓度却达到5倍以上，抗病毒作用相似。

　　全球III期临床试验证实其疗效和更好的肾脏、骨骼安全性

　　AASLD上公布了替诺福韦二代(TAF)对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据，其结论与前期48周、96周的结论保持一致，显示替诺福韦二代(TAF)长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与TDF相似，用药3年无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF。这些结果支持替诺福韦二代(TAF)在全球各地相继获批应用，支持替诺福韦二代(TAF)先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐，作为慢乙肝的一线口服药物。

　　结语

　　从TDF到替诺福韦二代(TAF)，结构上的一个变化带来了巨大的进步。这使得替诺福韦二代(TAF)具备更好的血浆稳定性，能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降。将来，我们希望能通过固定的疗程取得乙肝的临床治愈、甚至是病毒学治愈（清除cccDNA甚至是整合的病毒基因片段），在未来的新治疗手段中，替诺福韦二代(TAF)或许会作为基础用药继续发挥作用。希望以此为起点，有朝一日慢乙肝的治疗和丙肝一样，每天一片药物，短期内治愈。

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