2019年12月13日，《慢性乙型肝炎防治指南（2019）年版》定稿版正式发布，乙肝抗病毒治疗新药——替诺福韦艾拉酚胺（TAF）成为了指南推荐的第3种一线抗病毒药物。TAF与我国临床广泛应用的另一种一线抗病毒药物——富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）同属替诺福韦（TFV）的前体药，TAF在全球开展的两项关键Ⅲ期临床研究（108研究和110研究）在乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阴性和HBeAg阳性的慢性乙型肝炎（CHB）患者中比较了TAF 25 mg QD与TDF 300 mg QD的疗效与安全性。研究结果表明，TAF与TDF疗效相当，安全性略佳，表现为肾脏及骨密度（BMD）相关临床检测指标的改善。那这是否就意味着TAF可以临床上替代TDF了呢？本文章以数个临床问题的形式，为大家厘清思路。

　　TAF与TDF在作用机制及在体内的代谢有何区别？

　　TAF与TDF分别为TFV的两个不同的前体药，两者均通过水解成为TFV,在细胞内磷酸化为二磷酸替诺福韦（TFV-DP）后，掺入病毒DNA链，阻断病毒复制，发挥抗病毒作用。

　　但TAF与TDF两者因化学结构不同，在体内的代谢途径也有所不同。TDF在胃肠道和血液循环中水解为TFV,而TAF则以原型存在于血液循环中，在肝细胞中被水解为TFV [1]。

　　两者临床疗效有何差异？

　　根据TAF在全球开展的两项Ⅲ期研究——108研究和110研究的结果，无论是48周、96周还是144周，TAF和TDF治疗CHB的疗效相似，两组患者的病毒抑制率相当，在96周时发现，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率在TAF组更高。但值得关注的是，在110研究中，对于基线病毒高载量（HBV DNA≥8 log10 IU/ml）的患者，与TAF组相比，TDF组48周时的病毒应答率比TAF组高（50.7%对43.0%）[2-5]。

　　上述研究结果表明，在抗病毒疗效方面，TAF与TDF相当，在部分患者可能TDF疗效更佳。另外，对于TAF组第96周ALT复常率增加是否有临床意义，仍需要更多的数据给予答案。

　　在安全性方面，TAF与TDF相比表现出了哪些差异？

　　108研究和110研究96周时的安全性汇总分析显示，TAF组患者估计肾小球滤过率（eGFR）及髋关节和脊柱BMD下降较TDF组显著更少（P＜0.001）[2-3]。这一结果让临床医生振奋，但同时也期待着更长期的临床研究观察。

　　基于上述研究结果，应用TDF的患者是否需要换用TAF呢？

　　有研究发现，正常人群从35岁开始骨质以每年0.5%~1%的速度自然流失[6]，而TDF治疗96周使BMD下降约2%的临床意义如何，有待进一步研究。

　　在肾功能方面，108研究和110研究结果显示，肾功能正常人群使用TDF治疗时，eGFR并未呈现持续的进行性下降，下降幅度稳定在约4.8 ml/min,这一影响的临床意义同样值得更多的研究予以明确。

　　在2019美国肝病研究学会（AASLD）年会上，一项美国的真实世界研究（n=45）表明，使用TDF治疗至少24周的CHB患者换用TAF治疗12周，肾功能状况无明显变化[7]。同样，来自加拿大的真实世界研究纳入9家研究中心，筛选出103例使用TAF的CHB患者（其中81例为TDF换用、3例为其他核苷（酸）类似物（NA）换用、14例为初治患者），随访104周的结果显示，对于基线无肾损害高危因素的患者，换用TAF后，肾功能无明显变化[8]。这些研究提示，应用TDF的患者，若是基线无肾损害高危因素的患者，换用TAF无实际意义。

　　此外，对于NA治疗的安全性，除外肾、骨安全性，还包括了其他多个方面，需要综合考虑。在108和110研究中， 96周时虽两组在总体不良反应发生率方面相似，TAF组和TDF组分别为77%对76%，但在这些不良反应中，研究者还发现TAF组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）＞190 mg/dl和空腹血糖＞250 mg/dl的患者比例较TDF组更高[9]。这一研究发现也引发了临床医生关注。美国一项基于大规模人群的研究显示，代谢综合征，包括升高的空腹血糖、血脂异常、高血压、肥胖等，均与肝细胞癌（HCC）发生相关。代谢综合征可使患者HCC发生风险增加2.13倍[10]；我国香港的一项回顾性队列研究则表明，乙肝合并脂肪肝可使乙肝相关HCC发生风险增加7.3倍，而上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授团队发表的研究显示，CHB患者非酒精性脂肪肝（NAFLD）的年患病率逐年上升，2011年已上升至31.8%[11]。

　　这些数据提示，抗病毒药物对患者代谢的影响同样不容忽视，这关乎患者最终的临床结局，包括HCC及心血管疾病的防治。总的来说，药物的安全性需要综合多个方面进行全面的评估，不能以偏概全。当前，关于TDF和TAF两种药物在安全性方面的表现及其临床意义，仍需要在未来给予密切关注。

　　在妊娠人群的应用两者地位是否可以等同？

　　之所以会将这一人群单独列出，是考虑到这一人群的特殊性及规范管理的重要性。妊娠期用药直接关系到下一代的健康，谨慎选择、应用结论比较肯定的药物是临床公认的基本原则。对这一人群进行规范管理，阻断HBV母婴传播，也是实现健康中国2030规划中“2030年消除病毒性肝炎”这一目标的重要方面。

　　TDF是被推荐可用于妊娠期的NA.根据《慢性乙型肝炎防治疗指南（2019年版），慢性HBV感染者准备妊娠，或妊娠期间具有抗病毒治疗指征（妊娠中后期HBV DNA＞2×105 IU/ml）时，在充分沟通并知情同意后，可使用TDF.TDF之所以可以成为指南推荐的妊娠期抗病毒治疗用药，是基于其充足的循证医学证据。根据TDF说明书，目前已有大量关于孕妇的数据（超过1000例暴露结局）表明，未出现与TDF相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。

　　但TAF作为一种新药，其在妊娠女性中应用的数据尚有限，虽然其与TDF一样均为替诺福韦前体药，但两者化学结构不同，TAF在妊娠人群中应用是否安全需要积累更多的数据支持。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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