目前我国一般人群HBsAG流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝（CHB）患者约2000万~3000万例。而韦立得能治疗乙肝患者，刚刚上市1年，韦立得便被2019年版中国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐为一线口服抗乙肝药物，想必大有来头。

　　一、初来乍到便惊人

　　乙肝新药韦立得（TAF），2016年获得美国FDA批准，用于慢性乙型肝炎患者的治疗，2018年11月8日，获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗成人和青少年（年龄12岁及以上，体重至少为35 kg）慢性乙型肝炎。

　　二、断子绝孙抗毒强

　　其实不管当前的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，还是流感病毒以及乙肝病毒，它们除了形态上有很大差异外，都有一个共同点：都有一种和传宗接代相关的RNA聚合酶或DNA聚合酶。

　　这种聚合酶是来干什么的呢？

　　如乙肝病毒，当它进入肝细胞后，会释放自身的遗传物质，并以此为模板翻译出聚合酶，必须有这种聚合酶参与，病毒才能把自己的遗传信息传给下一代，这是病毒遗传物质合成的关键。

　　也就是说，如果没有聚合酶，乙肝病毒即使能够进入人体，也是没办法伤害我们的。

　　丙酚替诺福韦家族就是利用这个弱点，通过对乙肝病毒DNA聚合酶的抑制，干扰病毒的繁殖，使其“断子绝孙”。

　　三、三生三世度芳华

　　韦立得的起源要从阿德福韦说起，围绕阿德福韦结构母核，其化合物的结构改进如图1所示，总体经过由阿德福韦及其酯（ADV）、替诺福韦（TFV）及其酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）及其盐的三生三世演化过程。

　　1988年Declercq报道，阿德福韦在体内外均具有很好的抗逆转录病毒活性，随后研究者对其进行研发，期望将其研制成抗HIV药，然而阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后在肠内吸收不佳，因此生物利用度很低，1991年研发公司对其结构修饰开发了阿德福韦酯（ADV），它在口服后可迅速被酯酶水解，释放出游离的阿德福韦进入门脉循环和体循环中，具有较高的生物利用度。

　　但最终由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg,限制了其杀病毒效能，而无法应用于HIV感染的治疗，但10mg小剂量在乙肝治疗上显示疗效，然而因未用到最佳有效剂量30mg,抗病毒效果不及先前上市的拉米夫定，而且容易产生耐药。

　　研究者进一步对阿德福韦结构进行改进修饰，Balzarini于1993年报道替诺福韦( tenefovir,TFV) 对HIV和其他逆转录病毒有抑制作用，但同样存在不稳定以及口服吸收较差的问题，研究人员随后将其开发为酯类前药—富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF），增加了替诺福韦的口服生物利用度，提高稳定性。它的抗病毒效果非常强，而且具有8年零耐药的数据，可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物，唯一的缺点是长期服用依然可能对肾脏和骨密度造成损伤。

　　又是一番操作，把替诺福韦翻修一遍，同样是把分子结构稍作修改，得到了富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir alafenamide Fumarate,TAF），就把伤肾这个短板去了一大截，其原因为以替诺福韦计服药剂量减少到十分之一以内，理论上对肾脏损害就降到了替诺福韦的10%，怎么实现这一步的见后续描述。

　　其实研发公司从一开始都在致力于降低TDF（替诺福韦）的毒性，早在2001年的一项动物研究结果表明，TAF（替诺福韦艾拉酚胺）的抗HIV活性是替诺福韦的1000倍以上，并且提示丙酚替诺福韦在降低毒副作用方面具有更大的优势，然而，研发公司在2004年突然宣布中止丙酚替诺福韦的研究项目，理由是“内部业务评估的结果”。直到2010年，研发公司宣布发现了一个新分子实体，正是研究中止的丙酚替诺福韦，并开始大力宣传之前的研究结果，为后续上市做铺垫。其实这是公司为了避免替诺福韦2018年专利到期后出现专利悬崖而故意延迟丙酚替诺福韦上市而采取的策略，这虽然为公司带来巨额的财富，却也招致道德的谴责，原本可以让HIV患者提前近10年免受替诺福韦的肾脏和骨骼毒性，因为利益驱使，未能将更加安全的TAF上市，这可能就是公司面前，道路千万条，利益第一条吧！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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