在全球范围内，许多慢性乙型肝炎(CHB)患者暴露于拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)等低效、低基因屏障的核苷(酸)类似物，导致出现多重耐药乙型肝炎病毒。替诺福韦(TDF)和丙酚替诺福韦(TAF)上市至今均为零耐药。已有研究表明在对恩替卡韦(ETV)和/或ADV耐药的HBV患者中，48周替诺福韦(TDF)单药治疗的疗效显著，大多数患者获得了更好的病毒学应答。

　　与TDF相比，TAF在血浆中具有更大的稳定性，减少了给药剂量和药物暴露，具有更高的肾脏和骨骼安全性。然而在耐药HBV患者中，TAF能否替代TDF尚不清楚。2017年10月至2018年6月期间从韩国5个研究中心招募满足年龄在20-80岁之间、血清HBsAg检测均为阳性至少6个月、肝肾功能完好的对多种药物耐药(拉米夫定、恩替卡韦和/或阿德福韦)且接受TDF单药治疗≥96周的CHB患者。按1:1随机分配至TAF治疗组(25mg)或继续TDF治疗组(300mg)。主要终点是第48周时HBV DNA<60 IU/mL的患者比例。研究入组174名患者。在TDF组中，1名患者在第25周撤回了同意书，终止研究；1名患者未完成第48周的随访。最终共有172名患者完成了48周的治疗随访。

　　研究结果

　　病毒学应答：基线时，TAF和TDF组分别有84和80名患者的HBV DNA<60 IU/mL.48周时，TAF组HBV DNA<60 IU/mL患者比例为98.9%(86/87)，不劣于TDF组(97.7%，85/87)。两组患者在第48周血清HBV DNA检测不到(<15 IU/mL)的比例没有显著差异(TAF组80例[92.0%]vsTDF组77例[88.5%]；P=0.52)。

　　生化和血清学反应：第48周时，TAF组ALT自基线下降中位数高于TDF组(3IU/L vs 2IU/L；P=0.02)。根据AASLD标准，在基线检查的46名ALT异常患者中，与TDF组相比，TAF组在第48周时更多患者实现ALT复常(53.8%[14/26]vs45.0%[9/20]；P=0.40)。TAF组和TDF组的HBeAg阴转率无显著差异(9.6%[5/52]vs14.3%[8/56]；P=0.65)。在第48周，仅有TAF组1例患者HBsAg阴转。TAF组和TDF组24周和48周天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数(APRI)和纤维化-4评分(FIB-4)的下降均无显著差异(均P>0.05)。

　　安全性分析

　　TDF组严重不良事件发生率明显高于TAF组(P<0.01)。TDF组发生1例HCC(P=0.88)。在48周的治疗中没有患者死亡。没有患者因不良事件停止治疗或需要减少药物剂量。

　　在本研究中，几乎所有患者都获得了持续的病毒抑制。从TDF转换到TAF治疗48周，显示出非劣于继续TDF治疗的抗病毒疗效，并改善了肾脏和骨骼的安全性。除了TAF组有1例因未坚持治疗而出现病毒突破，两组均未发现与药物相关耐药事件。与TDF组相比，TAF组患者ALT复常率更高。值得注意的是，TAF治疗会增加患者体重和胆固醇水平，这些变化相关的潜在机制和长期临床结果尚不清楚，需要进一步研究。

　　总之，在多重耐药HBV患者中，从TDF转为TAF既维持了很好的抗病毒疗效，又可显著改善肾脏功能和提高骨骼安全性。考虑到长期抗病毒治疗的必要性，耐药甚至多重耐药HBV患者可从TDF换为TAF进行治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：替诺福韦二代/韦立得(TAF)适合哪些患者服用？

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