背景：酪氨酸激酶抑制剂已在骨肉瘤中显示出活性，并可能增强化疗的疗效。我们旨在确定乐伐替尼联合依托泊苷加异环磷酰胺在难治性或复发性骨肉瘤患者中的 2 期推荐剂量和抗肿瘤活性。

　　方法：这项多中心、开放标签、多队列、1/2 期试验在 6 个国家的 17 家医院进行。符合条件的患者年龄在 2-25 岁之间，患有复发性或难治性骨肉瘤，根据实体瘤 1.1 版的反应评估标准可测量或可评估的疾病，Lansky 运动表现评分或 Karnofsky 表现评分为 50% 或更高，之前接受过 VEGF 或 VEGF 受体靶向治疗，预期寿命至少为 3 个月。

　　该研究包括联合剂量发现 1 期部分（队列 3A）和骨肉瘤患者的 2 期联合扩展（队列 3B）。乐伐替尼以每天 11 mg/m2  的起始剂量口服给药，上限为每天 24 mg,依托泊苷（每天 100 mg/m2 ）加异环磷酰胺（每天 3000 mg/m2 ）在每个 21 天周期的第 1-3 天静脉内给药，最多 5 个周期。乐伐替尼单药治疗在这 5 个周期后继续，直到疾病进展、毒性作用或患者选择停药。1 期主要终点是通过评估剂量限制性毒性来确定推荐的 2 期剂量，2 期主要终点是 4 个月的无进展生存期（PFS）。在完整分析集中测量了 PFS,其中包括所有纳入疗效结果的患者；在接受任何研究药物的所有患者中评估了安全性。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT02432274. 

　　发现：30 名患者在 2016 年 5 月 9 日至 2019 年 6 月 3 日期间筛选入队列 3A,22 名患者在 2018 年 9 月 13 日至 2019 年 7 月 18 日期间筛选入队列 3B.3A 队列的 8 名患者，3B 队列的 2 名患者没有资格参加研究。在第一阶段，在 3 名患者中观察到剂量限制性毒性（乐伐替尼 11 mg/m2  联合组一名，14 mg/每天联合组两名），推荐的第二阶段剂量确定为乐伐替尼每天 14 mg/m2 （每日剂量上限为 24 mg/m2 ）和依托泊苷 100 mg/m2  加异环磷酰胺 3000 mg/m2 ，在每个 21 天周期的第 1-3 天静脉内给药，最多 5 个周期。

　　来自第 1 期（队列 3A；n = 15）和第 2 期（队列 3B；n = 20）的 35 名患者接受了推荐的第 2 期剂量治疗，并汇总了他们的结果。根据二项式估计，35 名患者中有 18 名的 4 个月无进展生存率为 51%（95% CI:34-69）。最常见的 3-4 级治疗出现的不良事件是中性粒细胞减少症（35 人中的 27 人 [77%]）、血小板减少症（25 人 [71%]）、贫血（19 人 [54%]）和白细胞计数减少（19 [54%]）。35 名患者中有 26 名 [74%] 出现严重的治疗紧急不良事件，没有发生与治疗相关的死亡。

　　解释：乐伐替尼与依托泊苷加异环磷酰胺在难治性和复发性骨肉瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，没有新的安全信号。这些发现值得在正在进行的随机 2 期研究（NCT04154189）  中进行进一步调查。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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