吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂，获批用于治疗携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病（AML）成人患者。研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。此外，吉列替尼对NTRK阳性癌症(包括恩曲替尼耐药的NTRK1 G667C突变）和ROS1融合阳性癌症均有效。本文将重点介绍吉列替尼对ALK耐药突变和旁路激活的影响。

　　对第一代和第二代ALK抑制剂的耐药突变具有治疗活性：数据显示，吉列替尼/吉瑞替尼对阿来替尼耐药后出现的I1171T/N/S、V1180L和L1196M等突变都有较好的抑制活性，除G1202R外，IC50均＜30nm。另外，对克唑替尼或塞瑞替尼耐药的多种突变（除D1203N外）如C1156Y、F1174V、F1245V、G1269A、T1151K、F1174I、L1196Q也有良好的抑制作用。动物试验显示，相比阿来替尼，吉列替尼30mg/kg治疗可使耐药患者来源细胞的小鼠移植瘤缩小。

　　对洛拉替尼耐药突变的治疗活性：细胞试验显示，吉列替尼/吉瑞替尼可抑制洛拉替尼治疗后出现的多种耐药突变，如L1256F、I1171S+G1269A突变，尤其对I1171N复合突变的抑制活性较强（IC50＜30nm）。为了验证上述结果，研究人员对I1171N+F1174I复合突变的小鼠移植瘤给予阿来替尼、洛拉替尼或吉列替尼治疗。结果发现，经过阿来替尼、洛拉替尼治疗的小鼠在短时间内均出现肿瘤复发，而一直用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤持续完全缓解超过50天。特别令人惊讶的是，给这些阿来替尼或洛拉替尼复发的小鼠注射吉列替尼/吉瑞替尼后肿瘤立即缩小。

　　吉列替尼/吉瑞替尼对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有较高的敏感性，尤其对I1171N+F1174I或I1171N+L1198H难治性复合突变具有良好的治疗活性。另外，吉列替尼对ALK和AXL的双重抑制可能延缓获得性耐药的出现，针对EGFR或KRAS等旁路激活途径可以采取联合治疗的策略加以克服，以上研究结果有望为临床提供一种新的治疗选择。鉴于ALK多线治疗后耐药机制的复杂性，依靠一种四代药去解决所有的耐药问题是不现实的。我们欣喜的看到，吉列替尼对I1171N、I1171T、I1171S突变的敏感性和G1202R+L1196M突变活性抑制的不足，可以和TPX-0131在相应位点的抗肿瘤活性形成互补。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉瑞替尼/吉列替尼(XOSPATA)联合治疗对伴FLT3突变的AML患者有益?

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