洛拉替尼（lorlatinib），又名劳拉替尼，是第三代”ALK/ROS1突变的肺癌靶向药。劳拉替尼用于治疗接受第一代ALK抑制剂克唑替尼及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者；接受第二代ALK抑制剂阿来替尼或塞瑞替尼一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。洛拉替尼（lorlatinib）是一种多靶点蛋白激酶抑制剂（TKI），分别在ALK、ROS激酶活性异常的肺癌患者中有临床疗效。劳拉替尼专门开发用于抑制对其他ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿透血脑屏障。2022年4月29日，洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　在2022年美国癌症研究学会（AACR）会议上，在CROWN研究中，中位随访时间36.7个月时，洛拉替尼和克唑替尼组治疗肺癌后的中位无进展生存期（PFS）分别为（未达到NRvs9.3个月），两组2年PFS率分别为68.2%和21.5%，3年PFS率分别为63.5%和18.9%；BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%；基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为NR和7.2个月，无脑转移的患者，两组中位PFS分别为NR和11.0个月。

　　洛拉替尼也成为首个3年PFS率超过60%的ALK抑制剂，63.5%的3年PFS率比克唑替尼的18.9%提高了3倍多。

　　此外，在随访36.7个月时，洛拉替尼的中位PFS尚未达到，提示该药的PFS有进一步增加的趋势，这让医生和患者在使用洛拉替尼的时候也会更有信心。

　　洛拉替尼与其他ALK抑制剂的区别？

　　洛拉替尼是第三代ALK抑制剂，一代的ALK抑制剂有克唑替尼，二代的ALK抑制剂有阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼等药物。

　　ALK抑制剂均为三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，这些抑制剂通过与ALK融合蛋白激酶域的ATP结合口袋竞争性结合，抑制ALK活性，阻断下游信号通路的激活，从而发挥抗肿瘤作用。这些抑制剂与ALK激酶域结合位点存在差异，因此所发挥的效果也不同。

　　一、二代ALK抑制剂均为无环类、长链状化合物，第三代ALK抑制剂洛拉替尼在一、二代基础上进行了改良，采用了完全不同的小分子大环酰胺结构。

　　洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构与ATP口袋的结合位点更深、结合更强，结构柔性可折叠，增加接触面积，结合位点更全面，可增强抗肿瘤和抗耐药活性。

　　洛拉替尼大环酰胺基团可优化亲脂性，不受P-gp和BCRP介导的药物外排作用影响，且分子量更小（一/二代＞450，洛拉替尼406），可增加中枢神经系统（CNS）穿透性，因此，洛拉替尼对颅内转移灶可起到治疗和预防的双重作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌疗效好？

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