玛格妥昔单抗(MARGENZA)是一种靶向HER2的Fc-工程单克隆抗体。与曲妥珠单抗相似，Margenza抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2细胞外域的脱落，并增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。通过Fc优化技术，已经设计了Margenza来增强免疫系统的参与。在体外，Margenza的修饰Fc区增加与激活性Fc受体FCGR3A(CD16A)的结合，并减少与抑制性Fc受体FCGR2B(CD32B)的结合。体外研究证实这些变化可导致更强的ADCC作用和NK细胞活化。

　　SOPHIA研究(NCT02492711)是一项随机、开放标签的3期临床研究，旨在评估接受过抗HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，Margenza联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗。所有入组患者均曾接受过曲妥珠单抗治疗，除一名患者外，所有患者先前均接受过帕妥珠单抗治疗，91%的患者曾接受过曲妥珠单抗抗体药物偶联物或T-DM1。

　　该研究入组了536名患者，按1：1的比例随机分配，每三周一次接受以15 mg/kg静脉注射Margenza(n=266)或以6 mg/kg(或8 mg/kg作为初始负荷剂量)静脉注射曲妥珠单抗(n=270)每三周一次，与标准剂量的四种化疗药物(卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或长春瑞滨)之一联合使用。在出现265个PFS事件之后进行了PFS分析。该研究的主要终点是依次评估独立影像评估的PFS，然后进行OS分析。其他关键的次要终点包括由研究者评估的PFS、ORR和反应持续时间。第三终点包括由研究者评估的ORR和安全性。

　　结果显示，研究达到无进展生存期(PFS)主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，玛格妥昔单抗联合化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%(中位PFS：5.8个月vs 4.9个月;HR=0.76;95%CI:0.59-0.98;p=0.033)。

　　该研究入组的患者中，约85%携带CD16A(FcγRIIIa)158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margenza联合化疗组疾病进展或死亡风险降低32%(中位PFS：6.9个月vs 5.1个月;HR=0.68;95%CI:0.52-0.90;p=0.005)。次要终点总缓解率(ORR)方面，Margenza联合化疗组为22%(95%CI:17.3-27.7%)，曲妥珠单抗+化疗组为16%(95%CI:11.8-21.0%)。

　　玛格妥昔单抗联合化疗组发生率>20%的不良反应包括：疲劳/乏力(57%)、恶心(33%)、腹泻(25%)和呕吐(21%);FDA说明书附有黑框警告，提示有致左心室功能障碍和胚胎-胎儿毒性风险。此外，接受Margenza治疗的患者13%出现输注相关反应(IRRs)，3级IRRs发生率为1.5%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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