美国FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，英文商品名Lynparza）作为接受含铂一线化疗方案至少16周病情仍未进展、携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变(gBRCAm)的转移性胰腺癌成人患者的一线维持治疗。奥拉帕利用法多，跨及各个肿瘤新辅助治疗、维持治疗、一线及后线挽救治疗，在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌都公布了不少突破性研究，值得大家关注。

　　一、胰腺癌：奥拉帕利是第一个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP抑制剂

　　此次获批主要基于在新英格兰医学杂志上发表并在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表的POLO三期试验的积极结果。

　　POLO研究纳入具有gBRCAm的转移性胰腺癌患者，且患者已经接受≥16周的一线铂类药物方案治疗，未出现进展。受试者3：2随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗；治疗从末次铂类药物化疗后4~8周后开始，直至出现进展或不可接受的毒性。

　　结果显示，奥拉帕利将患有BRCA突变转移性胰腺癌患者PFS几乎增加了一倍（3.8 vs 7.4个月，P=0.0038）。奥拉帕利的1年、2年PFS率分别高于安慰剂组（34%vs 15%，22%vs 10%）。

　　二、前列腺癌：打开前列腺癌精准治疗之门

　　PROfound：奥拉帕利延长BRCA1/2或ATM基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌的PFS

　　PROfound研究是第一个生物标记物选择的前列腺癌前瞻性Ⅲ期临床研究。入组人群是经恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗耐药，拥有DNA同源重组修复（HRR）缺陷相关的基因突变（包括BRCA1/2、ATM、CDK12等）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。入组人群分为队列A和队列B：队列A的患者存在BRCA1/2、ATM突变，队列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突变。两个队列的患者均按照2：1的比例随机分配到实验组（奥拉帕利300mgbid）和对照组（恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗）。

　　结果显示，主要研究终点——队列A中奥拉帕利组的中位rPFS（影像学无进展生存）较标准治疗组延长了一倍以上！为7.39 vs 3.55个月（P<0.0001），降低了66%的影像学进展和死亡风险（HR=0.34）。这意味着奥拉帕利为BRCA1/2或ATM突变患者带来了崭新的精准、高效方案。

　　大约25%诊断为CRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。PROfound研究显示，对于新型内分泌治疗耐药的HRR突变（包括BRCA1/2、ATM及其他突变）mCRPC患者，使用奥拉帕利治疗可以带来统计学显著及临床有意义的rPFS的获益。除了rPFS，奥拉帕利还改善了ORR、疼痛进展时间，而且在有>80%患者交叉使用奥拉帕利情况下，仍可以展现出OS获益趋势（HR=0.64，P=0.0173）。

　　三、乳腺癌：为乳腺癌缔造全新治疗策略

　　治疗晚期乳腺癌

　　OlympiAD III期临床试验显示，奥拉帕利对比传统化疗能够显著改善胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者预后。与化疗组相比奥拉帕利显著延长了患者的PFS，为7 vs 4.2个月，HR=0.58（P＜0.001），ORR分别为59.9%vs 28.8%。在既往无化疗的患者中，奥拉帕利的OS有获益（HR=0.51）。

　　四、卵巢癌：全方位玩转卵巢，联合PD1、靶向药再锦上添花

　　PAOLA-1：奥拉帕利+贝伐单抗一线维持，相比贝伐单药维持，疗效又提高一层

　　PAOLA-1是一个随机双盲3期试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，随机接受PARP抑制剂奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。

　　研究者评估的结果显示，与贝伐单抗单药相比，奥拉帕利+贝伐单抗可将患者的中位PFS（无进展生存期器）延长5.5个月（16.6 vs 22.1个月），使疾病进展和死亡风险降低41%（HR=0.59，P＜0.0001）。

　　该研究对tBRCA（体系）突变及HRD情况进行了亚组分析。在无tBRCA突变患者中，，同样可以获益。不过，有BRCA突变患者的获益还是要更为显著。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)治疗乳腺癌无论单药还是联合用药都有效？

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