维利帕尼可选择性地抑制PARP的聚合酶活性，而不会将PARP大量捕获到DNA损伤修复的中间体上，这种作用机制使维利帕尼的血液学毒性更小，使其较其他PARP抑制剂更适合与铂类化学疗法联合使用。

　　一项研究入组患者主要是BRCA突变，HER2-晚期乳腺癌患者，采用2：1入组，入组人群分为紫杉醇/卡铂联合维利帕尼或紫杉/卡铂联合安慰剂，因为化疗方案是紫杉和卡铂，所以对这两个药物的既往使用有规定：在前线的治疗中不能超过一次前线的铂类治疗且在完成治疗后的12个月内无进展；紫杉醇作为新辅助或辅助治疗需在研究开始前结束6个月以上，紫杉醇作为解救治疗需在治疗期间无进展且在研究开始前结束12个月以上。

　　此外，该研究增加了一个设定，如患者在治疗期间无进展的情况下，研究者可决定停用化疗，继续单药维利帕尼或安慰剂治疗（如治疗耐受，剂量由300 mg BID升级至400 mg BID）。研究主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、CBR、ORR及PFS2。

　　该研究入组患者的中位年龄为45-47岁，伴随有肝脏或者肺转移的患者占60%以上，既往使用过铂类的患者比例仅为8%-9%，既往使用过紫杉的患者占50%，既往在转移阶段使用过化疗的患者约20%左右。

　　2020年，该研究初次结果发布于《THE LANCET Oncology》，维利帕尼组对比对照组的中位PFS为14.5个月vs 12.6个月（HR 0.71[95%Cl 0.57-0.88],p=0.0016)。

　　最常见的3级或更严重的不良事件是中性粒细胞减少症（81%vs 84%)、贫血（42%vs 40%)和血小板减少症（40%vs 28%)。

　　虽然中位PFS仅相差2个月，但KM曲线显示了晚期的分离，这一结果可能受到疾病进展前一部分患者（38%ITT人群[194/509])停用了化疗向单药治疗过渡的影响。

　　2022年，在《ANNALS of ONCOLOGY》公布的探索性分析中，深入分析了该部分在进展前开始单药维利帕尼/安慰剂维持治疗对PFS的影响。维利帕尼组中136例患者过渡到单药方案（136/337），安慰剂组为58例（58/172），这些患者构成了双盲单药治疗亚组。与未接受单药治疗的患者相比，单药治疗亚组非美国籍患者比例较高，存在肝/肺转移的患者比例较低，ECOG评分为0的患者比例较高。在单药治疗亚组中，维利帕尼组和安慰剂组的基线特征相似。

　　为了更好的评估从联合治疗到维利帕尼或安慰剂单药治疗的过渡对PFS的影响，本次探索性分析中构建了时变COX模型，以估计每个治疗阶段的治疗效果。具体来说，该Cox模型包括治疗组、治疗阶段及其作为协变量的相互作用。在整个ITT人群中，治疗组和治疗阶段（分别为联合治疗与单药治疗）之间相互作用在COX模型中对PFS的影响的P值为0.0384，这表明向单药治疗过渡对ITT人群中PFS的延迟分离有影响。在ITT人群中，根据单药治疗开始前的最后一次肿瘤评估所确定的PFS，HR值倾向于维利帕尼组。

　　在所有接受盲法单药治疗的患者中，PFS的HR值也倾向于维利帕尼组。该评估使用了从随机化到疾病进展或死亡的整个随访时间。未接受盲法单药治疗的患者被排除在该分析之外。从随机化时间开始，研究者评估的中位PFS在维利帕尼组和安慰剂组分别为25.7个月和14.6个月(HR 0.49,95%CI 0.34-0.73;P<0.001)。

　　在耐受性方面，维利帕尼组的99.4%的患者在联合治疗期间出现任何级别的不良反应，而在维利帕尼单药治疗期间出现不良反应的患者为91.9%。在安慰剂组中，100%的患者在联合治疗期间经历了任何级别的不良反应，而在单药治疗期间经历不良反应的患者为82.8%。在单药治疗期间，最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少症和贫血(维利帕尼组分别为3.7%和5.2%)。

　　总体而言，单药治疗阶段的AEs发生率低于联合治疗阶段。单一治疗阶段发生的AEs主要为胃肠道不良反应，与安慰剂组相比，维利帕尼组的恶心和呕吐发生率更高。

　　综上所述，维利帕尼维持单药治疗具有安全性可控，并可能延长联合化疗后患者的PFS。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：PARP抑制剂维利帕尼(VELIPARIB)的抗癌机制

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