cobimetinib（考比替尼）Cotellic是一种细胞外信号调节激酶MEK1和MEK2的可逆抑制剂，MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂，抑制MEK1和MEK2可以抑制MAPK途径的下游信号传导。抑制下游信号传导可以减少ERK驱动的基因表达和细胞增殖，侵袭和存活其促进细胞增殖。维罗非尼与考比替尼联用可以阻断BRAF-V600E和BRAF-V600K突变阳性的信号传导通路，从而抑制癌细胞的生长和分裂。此外，在小鼠肿瘤细胞移植模型中，考比替尼还阻止了维罗非尼介导的野生型BRAF肿瘤细胞株的生长。
黑色素瘤临床
一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，招募495名既往未接受过治疗、BRAF V600突变阳性、无法切除或转移黑色素瘤患者，随机按照1：1的比例分配成C+V/考比替尼+维罗非尼组（考比替尼1-21天、60mg口服、一日一次、停药7天，维罗非尼1-28天、960mg口服、一日两次）VS V+P/维罗非尼+安慰剂组（维罗非尼1-28天、960mg口服、一日两次），直至疾病进展或不可接受毒性。主要终点是PFS，其他指标为客观缓解率ORR、总生存期OS和反应持续时间DoR。
患者的中位年龄是55岁，58%的患者是男性，93%是白人。10%曾接受过早期辅助治疗，<1%曾接受过脑转移治疗。对已获得肿瘤样本的患者进行回顾性检测，进一步将突变分为V600E或V600K，81%的随机患者获得了检测结果。其中，86%为V600E突变、14为V600K突变。
试验结果显示，中位数无进展期mPFS为12.3个月VS 7.2个月。考比替尼+维罗非尼组中143事件（58%）、其中131进展和12例死亡，维罗非尼+安慰剂组180事件（73%）、其中169进展和11例死亡。考比替尼+维罗非尼组的ORR为70%、其中完全缓解率16%、部分缓解率54%，维罗非尼+安慰剂组的ORR为50%、完全缓解率10%、部分缓解率40%。两组的反应持续时间为13.0个月VS 9.2个月。
肠癌临床
在2018年洛杉矶召开的胃肠肿瘤研讨会上报告的阿特珠单抗（Tecentriq，Atezolizumab）+考比替尼（Cotellic，Cobimetinib）的试验则可能改变了这一现状。试验招募84位既往接受过多重方案治疗失败的转移性结直肠癌（mCRC）患者，其中42人为MSS型、9人为MSI-L、32人MSI状态未知。按照KRAS状态分，57人为KRAS突变阳性，25人为KRAS未突变的野生型，2人KRAS状态未知。按照2：1的比例随机分配成考比替尼+阿特珠单抗组（59人，考比替尼前21天60mg口服、一日一次、后7天停药，阿特珠单抗800mg/次、每两周一次）VS阿特珠单抗+安慰剂组（阿特珠单抗800mg/次、每两周一次）。
试验结果显示，中位反应持续时间mDOR为14.3个月。对于全部患者来讲，总生存期OS为9.8个月、≥12个月的生存率为43%。对于MSS型患者来讲，数据更佳，中位OS为13个月，≥12个月的生存率为51%。
参与试验的84名患者接受超过5种既往系统治疗方案的人有66人，对于多重方案失败的患者来讲，还能获得43%-51%的12个月生存率，实在不易！
但此试验中凸显的缺点是不良反应现象严重，96%的患者出现治疗相关的不良反应、其中3/4级不良反应占比38%，有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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