奥希替尼/泰瑞莎(AZD9291)的耐药机制也可以分为EGFR依赖机制，EGFR非依赖机制和组织学类型转化等其他机制。需要强调的是，奥西替尼一线应用，和在T790M出现后的后线应用，二者耐药机制并不完全相同。

　　三代TKI一线应用时，EGFR依赖性耐药途径发生率比较低，其中最常见的是C797S耐药突变，只占全部耐药机制的7%。而EGFR非依赖途径即旁路活化比较常见，其中最常见的是MET扩增，占到15%，另外还有其他基因的扩增，突变，融合等。一线应用时组织学转化表型改变的发生率也比较高，可以见到小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，肉瘤转化等情况。而三代药二线应用的耐药机制和一线应用不太相同。10%～26%出现了C797S等EGFR三次突变，比例高于一线应用。旁路化和表型转化的比例也不尽相同。另外二线应用时，部分患者T790M突变依旧保留，而43%的患者出现了T790M丢失，T790M丢失可能更容易出现旁路活化的耐药机制。

　　耐药后的进展模式主要依据进展部位和是否为寡进展分为以下两种类型：寡进展和CNS的进展：局部孤立病灶进展者或中枢神经系统病灶进展。广泛进展：全身或和多部位病灶明显进展。应对策略可以分为两个维度，一个是临床维度，根据有无症状和进展模式来处理，另一个是分子机制维度，根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。

　　奥希替尼耐药后的治疗策略：

　　(1)如果患者病灶缓慢增大，没有症状的恶化，可以继续使用三代TKI，暂时不更换治疗手段，但是要严密监测，便于发生快速进展可以及时发现；

　　(2)对于原病灶变化不大，出现了其他部位的寡转移，而且没有症状恶化的患者，可以继续三代药的治疗，加上局部病灶治疗；

　　(3)对于出现多发转移，或者原病灶快速增大，症状恶化的患者要及时更改治疗策略，换用新的治疗手段。根据耐药机制制定策略则是更为根本的治疗方式。首先患者进展时要尽量进行二次活检，有助于进行基因检测明确耐药机制，无法获取组织时也可以用血检来替代，但是准确性略差一些。在对奥希替尼耐药的患者进行的基因检测中，C797S继发突变是常见的耐药突变，占比15%-20%。分顺势突变和反式突变。

　　（4）单纯C797S突变，一代TKI可逆转耐药；

　　（5）反式C797S突变是指C797S和T790M突变在相同等位基因上，可以考虑一代联合三代药物治疗。

　　（6）顺式突变，也就是C797S和T790M突变在不同等位基因上，布加替尼联合西妥昔单抗可能有效。在一项回顾性队列研究中，15例顺式突变患者接受布加替尼+西妥昔单抗治疗的ORR（60%vs 10%），疾病控制率（DCR，100%vs 60%）和中位PFS（14个月vs 3个月）显著优于化疗。

　　（7）MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%左右。如果出现MET扩增，可以在奥希替尼的基础上加用MET抑制剂。TATTON研究中，耐药后患者使用奥奥希替尼+赛沃替尼的ORR达到30%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)联合疗法治疗非小细胞肺癌患者的疗效好吗?

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